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《药品注册现场核查管理与要求》探讨李志勇技术发展部《药品注册现场核查管理规定》•2007年9月25日上网征求意见•2008年5月23日正式发布实施内容•第一章总则•第二章药品注册研制现场核查药物临床前研究现场核查药物临床试验现场核查申报生产研制现场核查•第三章药品注册生产现查检查新药和生物制品生产现场检查已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查仿制药生产现查检查补充申请生产现场检查•第四章组织实施•第五章药品注册检验抽样要求•第六章核查人员管理•第七章附则药品注册现场核查分类药品注册研制现场核查药品注册生产现场检查相关概念药品注册研制现场核查：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。药品注册研制现场核查--省局药物临床前研究现场核查药物临床试验现场核查申报生产研制现场核查相关概念药品注册生产现场检查：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。药品注册生产现场检查新药和生物制品生产现场检查--国家局已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查--省局仿制药生产现查检查--省局补充申请生产现场检查--省局具体工作流程临床前现场核查申请人核查核查组省局抽样药审中心国家局检验所申请注册通知组织核查报告赴现场送交三合一报送报告送交《药品研制情况申报表》非临床试验用说明：1、核查执行主体：省局2、抽样：生物制品抽取3批3、“三合一”核查报告、检验报告、技术审评意见临床现场核查申请人核查核组组省局抽样药审中心国家局检验所申请注册通知组织核查报告赴现场送交三合一报送核查报告说明：1、核查执行主体：省局2、必要时，可对临床试验用药制备条件及情况进行现场核查3、必要时，可对临床试验用药进行抽查检验*必要时送交《药品研制情况申报表》临床试验后仿制药、补充申请（完成临床试验）申报生产研究现场核查申请人核查核查组省局抽样药审中心国家局检验所申请注册通知组织核查报告赴现场送交三合一报送核查报告说明：1、核查执行主体：省局2、核查内容：•样品试制•与申报临床相比，药学、药理毒理等研究发生变化的内容3、抽样：新药、按新药管理的抽取3批样品（生物制品除外）送交《药品研制情况申报表》临床试验后新药、生物制品生产现场检查申请人检查检查组药品认证管理中心抽样药审中心（审评合格）国家局检验所通知组织检查报告赴现场送交三合一报送通知送交申请检查省局*观察员说明：1.执行主体：认证中心2、技术审评合格后，实施生产现场检查3、核查的生产工艺：经核定4、增加了药审中心、认证中心、省局、申请人之间的关联5、省局派观察员6、抽样：生物制品抽3批，其他抽取1批。检查报告已上市药品改变剂型改变给药途径生产现场检查申请人检查检查组省局抽样药审中心（审评合格）国家局检验所通知组织检查报告赴现场送交三合一报送通知送交说明：1、与新药生产现场检查相同点：程序相同2、与新药生产现场检查不同点：执行主体为省局申请检查通知核查报告仿制药生产现查检查申请人检查检查组省局抽样药审中心国家局检验所申请注册、*核查通知组织检查报告赴现场送交三合一报送检查报告送交说明：1、执行主体：省局2、生产现场检查合格后，进行技术审评3、核查的生产工艺：申请人申报4、抽样：抽取3批5、申请人在申请注册同时，申请生产现场检查补充申请生产现场检查（工艺未发生变更）申请人检查检查组省局抽样药审中心国家局检验所申请注册、*核查通知组织检查报告赴现场送交三合一报送检查报告送交说明：1、与仿制药生产现场检查相同点：主体、程序2、不同点：核查的生产工艺为《药品注册批件》3、抽样：抽取3批补充申请生产现场检查（工艺发生变更）申请人检查检查组省局抽样药审中心（审评合格）国家局检验所通知组织检查报告赴现场送交三合一报送通知送交说明：1、与已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查主体、程序相同2、与工艺未发生变更补充申请检查点不同：•技术审评合格后，实施生产现场检查•核查的生产工艺：经核定3、抽样：抽取3批申请检查通知核查报告药学研究研制现场核查要点•1.工艺及处方研究•2.样品试制•3.质量、稳定性研究及样品检验•4.委托研究---共计22个检查点•1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。实验记录签名、仪器使用记录签名、与试验人员沟通交流等药学研究研制现场核查要点•1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。场所：设备：仪器：有无相应的实验室/中试车间（结合产品特点、申报阶段）处方筛选用设备：口服固体制剂、混料设备、压片机、小型灌封机；冻干制剂：小型冻干机；水针的灭菌设备等仪器：口服固体制剂考核不同配方的体外释放特性溶出仪、UV、HPLC等，静脉注射剂不溶性微粒考核用微粒仪等药学研究研制现场核查要点查看原始记录时是否有失败记录，原始记录不是申报资料的翻版对于同时进行多品种研制的单位，通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，看其设备与检测仪器是否有同一时间的重叠使用的情况，人员是否同一时间出现在多个品种的试验中仪器设备很新，核查设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入•1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。处方和工艺研究过程的记录：有无、是否齐全记录的真实性、原始性工艺确定的时间与申报资料一致性、与质量研究的时间关系药学研究研制现场核查要点•2.样品试制2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。药学研究研制现场核查要点•申报临床申请样品的试制：研发单位应在符合GMP要求的中试车间，样品不在申报单位进行，应予说明，被委托单位应具备相应的条件。•临床试验用样品的制备：必须在符合GMP要求的中试车间制备。样品不在申报单位进行，应予说明，被委托单位应具备相应的条件。•申报生产申请样品的试制：必须在符合GMP要求的本生产企业的车间制备。关注是否有试制该品种的设备，根据申报的工艺流程，核查生产线各个环节主要设备是否具备，•关注：同时生产多个品种的企业：设备购入、调试与试制时间关系是否合理药学研究研制现场核查要点•2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号申请制剂的，应提供原料药合法来源证明文件：原料药的批准文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、生产许可证、GMP证书、销售发票、供货协议等复印件药学研究研制现场核查要点•2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。原料样品实验关注购入时间、试制时间的关系购入量与试制时间的关系药学研究研制现场核查要点•2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。•检验报告•实验室条件、检验记录药学研究研制现场核查要点•2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。•原始批生产记录：关注试制时间与内容•试制时间：关注相应空调送风系统记录时间；•制药用水系统记录—取水点时间•大型设备的使用记录：如制剂使用的压片机、胶囊填充机、冻干机等•时间顺序合理性：如制剂，投料制剂清场包装药学研究研制现场核查要点•2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。•关注样品试制量是否能满足临床试验前、后所进行的相关研究，如：质量研究、样品检验和稳定性试验、药理毒理试验等药学研究研制现场核查要点•2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。关注留样批号、数量及后续试验需要量的关系•2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。药学研究研制现场核查要点•3.质量、稳定性研究及样品检验3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。仪器购置时间、安装调试时间与实验时间的对应性药学研究研制现场核查要点•3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。•关注质量、稳定性研究的时间合理性药学研究研制现场核查要点•3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。•3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。中检所的购货发票工作对照品的制备、标化工作对照品的制备时间与用于质量研究和检验时间药学研究研制现场核查要点•3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。•依据申报资料、核对原始记录研究项目的齐全性•方法学考察研究的原始记录与相应试验图谱的对应性药学研究研制现场核查要点•3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。药学研究研制现场核查要点•实验图谱的一般信息实验信息：包括图谱文件名、采集方法名称、数据采集时间、实验人、进样体积、报告时间等原始信息图谱部分：包括保留时间、积分线、坐标范围等原始信息报告部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等原始信息药学研究研制现场核查要点•3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。•一、一图多用：指只进一针，然后通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印出多张色谱图，用于不同实验。1、没有经过任何修改，完全一模一样的色谱图在不同的测定项目下出现。如在质量研究与稳定性研究等资料中出现。2、经过细微的调整后的图谱峰型相似、各峰保留时间一致或多数一致药学研究研制现场核查要点•二、图谱的实验时间不真实采集时间与原始记录时间不一样采集时间与仪器使用记录有冲突色谱图上的保留时间与报告的保留时间是否一致药学研究研制现场核查要点•3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。降解产物和含量的对应关系原料含量时是否考虑了水分问题稳定性原始记录结果与申报资料一致性药学研究研制现场核查要点•4.委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。药学研究研制现场核查要点