他汀应用从血脂到靶向治疗AS斑块

心血管疾病防治模式新探索：——他汀应用从血脂到靶向治疗AS斑块既往他汀类药物适应症范围：高胆固醇血症，或冠心病+高胆固醇血症既往冠心病患者启动他汀治疗均受胆固醇水平限制适应症立普妥普拉固可定舒降之来适可冠心病？冠心病合并高胆固醇血症√高胆固醇血症原发性高胆固醇血症√√√√√纯合子家族性高胆固醇血症√√√√他汀“单纯血脂靶向治疗”的部分临床困扰高血脂（高胆固醇）并无症状•胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状，患者自身不易察觉以LDL-C作为冠心病他汀治疗靶向易误解•他汀治疗就“管箭头”，冠心病患者“箭头”消失后常常随意减量或停用他汀•LDL-C水平达标的冠心病患者，是否还符合强化他汀治疗的“门槛”？最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制立普妥降低冠心病五大风险的新适应症冠心病他汀管理从控制危险因素（血脂）管理转向动脉粥样硬化疾病管理！联合降压、降胆固醇、抗血小板冠心病↓50%长期阿司匹林冠心病↓1/5综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治的重心降压降胆固醇抗血小板收缩压↓10mmHg冠心病↓1/6TC↓1mmol/L冠心病↓1/41980-2000年美国CHD死亡下降的重要经验：遵循循证证据，控制危险因素ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-981980－2000美国CHD死亡(/10万人)1980年2000年542.9266.8263.3134.4治疗47%控制危险因素44%原因不明9%其他国家的经验也一致证实，控制危险因素大幅度降低冠心病死亡美国1968-76新西兰1974-81荷兰1978-85美国1980-90IMPACT苏格兰1975-94IMPACT新西兰1982-93IMPACT英格兰和威尔士1981-2000IMPACT美国1980-2000芬兰1972-92IMPACT芬兰1982-97CHD死亡降低治疗控制危险因素无法解释ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-98其中积极控制血脂对冠心病死亡降低贡献24.2%降胆固醇24.2%治疗47%控制危险因素44%原因不明9%体重增加-7.6%戒烟11.7%体力活动5.1%降压20.1%ES.Fordetal.NEnglJMed2007;356:2388-98糖尿病-9.8%危险因素控制达标成为冠心病现代治疗的主要方向是否严格控制多重危险因素就能高枕无忧？高血压动脉粥样硬化进展心脑血管疾病肥胖糖尿病不良生活方式血脂异常×？达标研究显示，即使积极干预危险因素，仍有近60%的患者AS斑块在进展26%15%59%斑块逆转斑块无改变斑块进展J.DavidSpence,etal.Stroke.2002;33:2916-2922Stroke.2010;41:1193-11991,686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访2.5±1.3年。*进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化≥0.05cm2斑块进展患者发生心血管事件的风险是斑块无改变患者的2.1倍动脉粥样硬化是进展性疾病斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首Circulation.2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变133天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄Steno-2：严格控制危险因素13年,仍有近50%的患者无法避免心血管事件GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358(6):580-91.死亡风险任一心血管事件风险随访时间(年)常规治疗强化治疗事件累积发生率(%)常规治疗强化治疗随访时间(年)事件累积发生率(%)2型糖尿病患者(N=160)RRR57%RRR59%43%发生事件41%发生事件单纯关注危险因素的局限性越来越受到重视许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生AmericanJournalofRoentgenology.2010;194:1235-1243Framingham危险评分是基于人群风险的评估，对个体针对性不强，尤其对女性和年轻人Framingham危险评分虽然依据危险因素，但多种影响动粥进展的因素未包含在内，也未被干预（如BMI、炎症标记物升高、ECG阳性发现、精神压力及血管影像学发现等）跳过AJR2010;194:1235–1243通过CT检测冠状动脉钙化(CAC)，发现Framingham评分≤10分的低危患者中：2/3的女性和1/4的男性存在动脉粥样硬化病变AmericanJournalofRoentgenology.2010;194:1235-1243跳过权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化检测方面，CAC胜过Framingham评分“冠状动脉钙化比Framingham危险评分检测到更多的患者存在冠状动脉粥样硬化”，研究者Johson说道，“如果Framingham评分作为冠状动脉粥样硬化进一步诊治的‘门槛’，众多有冠状动脉粥样硬化病变的低危患者将失去这一机会……”跳过防治心血管疾病，如何做得更好？危险因素控制达标?众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564TopolEJ美国心血管专家LDL-CLDL-C达标稳定逆转斑块为目标他汀应用能否超越LDL-C靶向治疗动脉粥样硬化斑块？J.DavidSpence,神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任J.DavidSpence教授在寻找新的治疗靶点、探索新的治疗模式方面，迈出了成功一步。动脉粥样硬化性疾病管理新理念探索2010年动脉粥样硬化管理新理念：“TreatingArteriesInsteadofRiskFactors”J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.研究背景卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从1990年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积(TPA)1992年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69%的患者斑块在进展。Framingham评分为高危的患者中只有30%发生了事件，而70%的事件发生在高TPA患者中干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.1997.1.1—2007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝4378研究方法入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.控制危险因素为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE以治疗危险因素达标为靶目标，斑块进展患者在增加01020304050607080901001997-19981998-19991999-20002000-2001斑块进展患者（%）斑块稳定患者（%）斑块逆转患者（%）61.7%随访年J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以斑块为靶目标强化治疗后斑块进展患者大幅减少，斑块稳定逆转患者在增加J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.随访年28.4%J.DavidSpence研究的启示如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的‘门槛’，那么众多患者将失去斑块稳定或逆转的机会……危险因素控制达标转变治疗模式，更好防治心血管疾病从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗动脉粥样硬化•冠心病患者他汀治疗无需考虑LDL-C水平•LDL-C达标不是停药的原因•持续强化他汀治疗，靶向治疗动脉粥样硬化面临庞杂的学术信息：如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀？证据为王，首选RCT系统回顾/Meta分析有明确结论的RCT未得到明确结论的RCT队列研究病例对照研究横断面研究病例报告最高级别证据最低级别证据立普妥GAIN（+）立普妥平均32.5mgvs.常规治疗REVERSAL（+）立普妥80mgvs.普伐他汀40mgESTABLISH（+）立普妥20mgvs.常规治疗ARBITER（+）立普妥80mgvs.普伐他汀40mgASAP（+）立普妥80mgvs.辛伐他汀40mgATROCAP（+）立普妥20mgvs.安慰剂辛伐他汀普伐他汀METEOR（+）瑞舒伐他汀40mgvs.安慰剂ENHANCE（-）依折麦布10mg+辛伐80mgvs.辛伐80mg瑞舒伐他汀现有他汀类药物的重要RCT斑块研究ASAP（-）立普妥80mgvs.辛伐他汀40mgREVERSAL（-）立普妥80mgvs.普伐他汀40mgARBITER（+）立普妥80mgvs.普伐他汀40mgGAIN：常规剂量立普妥（平均32.5mg/日）有效稳定冠脉斑块斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减少了斑块破裂的危险。随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予立普妥10-80mg(平均32.5mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。ESTABLISH：常规剂量立普妥（20mg/日）有效逆转冠脉斑块P＜0.0001立普妥组n=24-13.1与基线比显著逆转P＜0.0001常规治疗组n=24与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比（%）进展OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予立普妥20mg/日或常规治疗，随访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04颈动脉内膜中层厚度的变化(mm)立普妥80mg辛伐他汀40mgP=0.0001ASAP：立普妥80mg显著逆转斑块，辛伐他汀40mg未能阻止斑块进展与基线比显著逆转P=0.0017与基线比显著进展P=0.0005SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.随机、双盲、对照研究，入选325名家族性高胆固醇血症患者，随机给予立普妥80mg或辛伐他汀40mg，随访2年。主要终点：CIMT厚度的变化。ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展0