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《药品生产质量管理规范》授课：杨银芝2011年4月两个部分基本概念GMP基础内容一、药品生产质量管理规范（GMP）概念•是英文GoodManufacturingPractice的缩写即“良好作业规范”，或是“优良制造标准”。是一种特别注重制造过程中产品质量与卫生安全的自主性管理制度。•它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范。第一部分、GMP概述GMP提供了药品生产和质量管理的基本准则，药品生产必须符合GMP的要求，药品质量必须符合法定标准。二、GMP的产生与历史背景•A、惨痛的历史教训回顾二十世纪医药领域的重大发明，相继有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、避孕药、胰岛素等代表药物问世，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用，甚至可以说具有划时代的意义。然而，“药”是一柄双刃剑，它的另一面——“不良反应”，也让人们付出了惨痛的代价。“反应停”事件直接催生了GMP的产生五十年代后期，前西德一家制药厂生产了一种镇静药——“反应停”，其作用是治疗妇女的妊娠反应。据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。该药出售后的6年间，先后在前西德、澳大利亚等28个国家发现畸形胎儿12000余例，其症状为：新生儿形似海豹，无肢或短肢，肢间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸形，称之为“海豹婴儿”。这是一场空前的灾难，上万个家庭从此陷入痛苦的深渊。日本影片《典子》便是一个受害者的真实写照。这场灾难的罪魁祸首正是“反应停”，由于该药品在正式投产前未经过严格的临床药理试验，导致其不良反应被隐藏下来，种下祸根。“反应停”事件是一次惨痛的教训。据资料记载，人类社会先后经历过12次较大的药物灾难，而“反应停”事件被称为“二十世纪最大的药物灾难”。此次事件的严重后果在公众中引起不安，人们终于开始认识到药品监督管理的重要性。一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理，相继制订法规来强化药品监督。——1963年，世界上第一部GMP在美国诞生。B、我国实施GMP情况：1988年，颁布《药品生产质量管理规范》1998年、2010年进行了重新修定。我国卫生部于1995年7月11日下达《卫药发第35号关于开展药品gmp认证工作的通知“正式开始全面实施gmp认证。三、实施GMP的意义1、最大限度地保障人民用药安全，维护广大人民群众的切身利益。2、GMP是大势所趋，实施GMP是药品生产企业的一场革命。3、是药品质量保证的承诺，目的是为了使制药企业建立有效运作的质量体系，一切行为按GMP法规办事•最大限度地降低人为差错，•最大限度地防止药物污染、混淆等质量事故的发生。四、药品GMP认证工作程序1、职责与权限•国家药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作。•省、自治区、直辖市药品监督管理局负责本辖区药品GMP认证a、申报资料初审b、日常监督管理工作c、部分剂型的GMP认证工作。2、认证申请和资料审查•申请单位须向所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送《药品GMP认证申请书》，并按《药品GMP认证管理办法》的规定同时报送有关资料。•认证申请资料经安全监管部门受理、形式审查后，转交局认证中心。•局认证中心接到申请资料后，对申请资料进行技术审查。•局认证中心提出审查意见，并书面通知申请单位。3、现场检查对通过资料审查的单位，制定现场检查方案，组织现场检查：现场检查流程：首次会议—现场调查取证—综合评定—未次会议），报告审核4、认证批准经局安全监管部门审核后报局领导审批。颁发《药品GMP证书》，并予以公告。《药品GMP证书》有效期为5年。新开办药品生产企业的《药品GMP证书》有效期为1年。第2部分：GMP集体内容药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）2011年02月12日发布中华人民共和国卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。部长陈竺二○一一年一月十七日概况共十四章，三百一十三条第1章总则第2章质量管理第3章机构与人员第4章厂房与设施第5章设备第6章物料与产品第7章确认与验证第8章文件管理第9章生产管理第10章质量控制与质量保证第11章委托生产与委托检验第12章产品发运与召回第13章自检第14章附则总则第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。GMP核心内容：防止污染和差错（4字）使药品能安全、质量可控那些方面的因素能够造成污染和差错可总结为：人、机、料、法、环五大方面。GMP对五大因素的基本要求人员机器法（规程）环境物料药品质量1、人员GMP在第2章的标准要求：第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。防止人员对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：•接受培训•建立卫生管理制度•每年进行健康检查、建立健康档案•规范员工在生产区的行为要求等2、机器GMP在第5章的标准要求：原则•第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。•第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。•第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。对设备卫生要求：第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。防止机器对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：•设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合要求•符合要求的清洗、清洁设备•符合要求的润滑剂、冷却剂等•规范设备的清洁消毒方法3、料分类：药品生产的•原料•辅料•包装材料•介质（如水、空气）防止物料对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：•设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合要求•符合要求的清洗、清洁设备•符合要求的润滑剂、冷却剂等•规范设备的清洁消毒方法4、法（文件体系）•文件是质量保证系统的基本要素。•企业必须有内容正确的书面的质量标准生产处方和工艺规程操作规程以及记录等文件。文件系统分类1、标准性文件：工艺规程、质量标准、验证方案、工作职责（标准）、标准操作规程等。2、管理性文件：质量管理、生产管理、工程设备管理、物料管理、卫生管理、验证管理、人员管理、销售管理等。3、记录性文件：各种帐、表、卡、单、证、牌和批生产记录、批检验记录等。制定严格的文件管理体系，规范药品生产所有活动的行为准则，保证药品生产所有活动不对药品生产造成污染和差错。其中卫生管理文件是防止污染的核心部分•卫生管理文件包括：人员、设备设施、环境等卫生管理制度设备设施清洁消毒标准操作规程(SOP)生产场地清洁消毒SOP生产用空气及公用介质清洁消毒SOP以及所有清洁卫生活动相关记录措施等等。5、环（环境）GMP在第4章中防止污染和差错的原则要求：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。生产区：为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。分为：•一般生产区•洁净生产区：内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。•仓储区：应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。•质量控制区：质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。•辅助区：辅助区（休息间、卫生间、维修间等）设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。药品生产过程控制管理要点1、尽量将药品在能防止污染和差错的密闭系统中进行。避免在露出环境中进行。（采取封闭管路、净化生产区等）2、尽量把生产环境的卫生情况控制能最大限度地能保证卫生要求（使用净化设施）3、尽量能把药品生产的关键工艺点严格控制。4、尽量使用能控制质量的生产介质（如水、纯化水、压缩空气等）三大系统的基本原理和维护•纯化水系统•空气净化系统•压缩空气系统净化区（洁净区）原理：中效过滤器温湿调节器送风机室初效过滤器新回风混合室新风口高效过滤器回风管洁净区（密闭）空气处理机组纯化水系统原理图：饮用水增压泵高压泵精密过滤器原水箱机械过滤器活性碳过滤器纯水储罐淡水箱EDI过滤紫外杀菌器终级过滤使用点反渗透主机压缩空气系统原理压缩机储罐过滤器油水分离器使用点活性碳过滤器谢谢