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HallmarksofCancer:TheNextGeneration1/21HallmarksofCancer:TheNextGeneration摘要肿瘤的标志包括在人类肿瘤多步发展过程中所获得的6种生物学功能。这些标志构成了一种系统化的规律，使得肿瘤疾病的复杂性变得合理化，它们包括：1.持续增殖的信号2.逃避生长抑制因子3.抵抗细胞死亡4.使其能够无限复制5.诱导血管生成6.激活肿瘤侵袭性和转移性。在这些标志下隐藏着的是基因的不稳定性，基因的不稳定性造成了基因多样性并加快了它们的习得性和炎症表现，这种不稳定性也培养出多种标志功能。在过去的十年里，概念上的进步在于：在这个名单里增加了两种新兴的的具有潜在普遍性的特征——能量代谢的重新编程和逃避免疫破坏。除了癌细胞以外，肿瘤还表现出另一种复杂的维度：他们控制一群被招募的、表面看上去正常的细胞，通过建立一个“肿瘤微环境”来有利于这些标志特性的获得。认识这些概念上的广泛适用性会日益影响人类肿瘤治疗新方法的发展过程。简介为了了解肿瘤疾病的显著差异性，我们提出了6种癌症的标志，并将它们组织在一起形成系统性的规律，从而提供了一种符合逻辑的框架结构。在我们的讨论中隐含着这样的一个信息：随着正常细胞逐渐发展为癌症状态，它们会逐渐获得这一系列标志功能。初期的癌症细胞会需要获得这些特征，从而使其致癌甚至最终恶性，人类肿瘤病例特征的多级发展正是通过这一需求而表现地合理化。我们注意到，作为一个辅助命题，肿瘤不仅仅是大量孤立增殖的癌细胞，正相反，他们是彼此之间相互参与异型性作用的由多个不同类型细胞所构成的复合组织。我们描述出这些被招募的正常细胞（它们形成了肿瘤相关基因）在肿瘤发生过程中是积极的参与者而不只是消极的旁观者；如此一来，这些间质细胞有助于某些标志功能的发展和表现。在随后的十年里，这一概念被固化并延伸，揭示出：肿瘤的生物学不再可以被仅仅理解为“列举肿瘤细胞的特征”，相反，必须通盘考虑“肿瘤微环境”为肿瘤的发生所做出的贡献。在此后发表的癌症研究显著进展的过程中，新的观察研究被提供出来，得以阐明和修正这些标志功能的原始构想。此外，还有一些观察研究提出了一些问题，并且强调了机械性的概念，这些一开始都没有被整合到我们对标志特征的详细阐述之中去。由于这些新进展的启发，我们重新审视原有的特点，并考虑新的、可以被列入到这个名册里的特点，并且详细叙述了在肿瘤生物学中，“被招募的”间质细胞的功能作用以及其贡献。1.标志功能——概念性的进展癌症的6个标志——独特而互补的6个功能可以使肿瘤生长并广泛性地传播——为继续了解癌症生物学继续提供了坚实的基础（图1；见可下载版本的演示图片中的补充信息）。在回顾的第一部分，我们总结了在2000年原始文稿中所描述的每个标志的实质，后附有关的图表（小标题用斜体印出以示区别）内容为在过去十年中在理解机械性基础方面的概念性进展。在接下来的部分中，我们提出了新的进展以扩大概念的范围，1.轮流描述了两个“对获得6种标志功能起到决定性作用”的特点2.两个新兴的标志功能3.对癌症表型起决定性作用的肿瘤微环境的构成和信号内部相互作用4.并在最后我们讨论这些概念治疗应用的新领域。2.持续增殖信号可以说癌细胞最根本的特征包括其维持慢性增殖的能力。正常组织小心控制着促生长信号的产生与释放，这些信号通过细胞生长-分裂周期来指导细胞进入到演进过程中去，从而保持细胞数量的动态平衡，进而维持正常组织的结构和功能。癌细胞，通过解除对这些信号的控制，变成了自己命运的主人，这些被授权的信号通过生长因子与细胞表面受体的结合而被大量表达出来，其特点是含有胞内酪氨酸激酶结构域，后者通过支链的细胞内传导途径来持续释放信号，以通过细胞周期和细胞生长来调节其演进过程（细胞生长，即细胞大小的增加）；通常这些信号也影响其它细胞生物学的特征，如细胞存活和能量代谢。值得注意的是，10年前，在正常组织里工作的增殖信号的准确身份和来源都知之甚少，目前也同样一知半解。此外，我们对控制这些促有丝分裂信号的释放机制也知之甚少。从某种程度上，对于这些机制的了解实在是太复杂了。事实上，生长因子信号在调控组织中细胞数量和位置采用的是时间和空间共有的方式，且在不同细胞中各不相同；这种旁分泌的信号转导在试验中很难被正确评估。此外，生长因子的生物利用度是通过对细胞周围空间和细胞外部基质物质的隔离来调控（即肿瘤细胞周围的基质细胞和正常细胞可以募集生长因子，从而完成辅助肿瘤生长的作用），同样，也通过一个含有蛋白酶、硫酸酯酶和其它可能酶类的复杂网络来调控，这些酶可以释放、激活生长因子。显然，这是以一种具有高度特异性和针对性的方式来进行的。与此相反，我们理解了肿瘤细胞中的有肿瘤细胞可以通过不同的途径来获得持续增殖信号的能力1.它们自身能够产生生长因子配体，以这种方式以通过同源受体的表达做出反应，导致自分泌实现；2.要不然，肿瘤细胞会释放一些信号去刺激支持周围相关间质的正常细胞，这些周围的间质胞各种生长因子；3.肿瘤细胞表面受体蛋白水平的升高会解除对受体信号的控制，致使这样的细胞对极少量的生长因子配体都会变得超敏感，这样一来，受体信号的控制就被解除了同样的结果也可以源于受体分子结构的改变赖性的增长（生长因子受体结构改变后，信号转导，无需配体作用，使肿瘤无限增殖化生长因子的自主性也可能源于运作于这些受体下游的信号通路组件的形成性激活，这就避免了必须要由配体介导的受体激活来刺激这些通路。因为多个分别的下游信号通路从一个配体刺激的受体发出，所以这些下游通路的一个又一个的激活（例如对Ras信号转导蛋白的应答）过一个被活化的受体所传输出的调整指令的一小部分2.1体细胞突变激活其它下游信号传导通路肿瘤细胞染色体组的高通量DNA测序分析某些人类肿瘤中的体细胞突变预告了由活化的生长因子受体所启发的信号回路的系统性激活。因此，的人类黑色素瘤包含了一些突变基因，这些基因影响了蛋白的结构，从而导致从Raf蛋白到促分裂原活化蛋白激酶（MAP激酶）途径的基本信号转导过程。3-激酶（PI3-激酶）同型体的催化亚基突变在一系列类型的肿瘤中均有发现，这一突变有助于超激活PI3路，包括其中关键的Akt/PKB信号转导。对肿瘤细胞而言活上游信号（受体蛋白）和激活下游信号劣还不是很清楚，从一个生长因子受体发出的多条通路之间的彼此功能影响同样也不清楚。2.2负反馈减弱增生信号机制的紊乱HallmarksofCancer:TheNextGeneration2/21肿瘤细胞中的有促丝分裂信号。肿瘤细胞可以通过不同的途径来获得持续增殖信号的能力：以这种方式，肿瘤细胞可导致自分泌增殖性刺激的肿瘤细胞会释放一些信号去刺激支持着肿瘤间质会回报给肿瘤细受体蛋白水平的升高会解除致使这样的细胞对极少量的生长因子配受体信号的控制就被解除了；也可以源于受体分子结构的改变，促进配体非依，可自行激活后续的无限增殖化）。生长因子的自主性也可能源于运作于这些受体下游的信这就避免了必须要由配体介导的因为多个分别的下游信号通路从所以这些下游通路的一个又一个）可能仅仅概括了通过一个被活化的受体所传输出的调整指令的一小部分。其它下游信号传导通路测序分析已经发现，在某些人类肿瘤中的体细胞突变预告了由活化的生长因子受体，我们目前知道40%这些基因影响了β-Raf蛋白到促分裂原活化蛋白激酶。同样地，磷酸肌醇同型体的催化亚基突变在一系列类型的肿PI3-激酶的信号转导回对肿瘤细胞而言，激和激活下游信号（转导蛋白）的优从一个生长因子受体发出的多条通路之间负反馈减弱增生信号机制的紊乱因减弱了Ras蛋白GTP酶的活性机制运作，在正常情况下确保激活的信号传输的短暂性类似的负反馈机制在增殖信号途径一个典型的例子涉及到PTEN磷酸酶产物，即三磷酸磷脂酰肌醇（3，的作用。PTEN的失功能突变会导致在很多癌症的实验模型中，该突变都有致癌作用瘤中，PTEN的表达通常是以失甲基化而体现的于抑癌基因，中文名为同源性磷酸酶张力基因蛋白另一个例子涉及到mTOR激酶都很重要，协同生长和新陈代谢导过程中，，通过负反馈调节mTOR路的抑制（PI3K是促瘤的）。因此被药理性地抑制（比如被药物雷帕霉素馈机制就会减弱，导致PI3K和它的效应器以至于钝化了mTOR抑制的抗增生作用些其它的信号通路上，减弱的负反馈环路被证明有广泛作用，特别是对于获得了独立些细胞来说，更是有重要的意义的瓦解可能有助于促有丝分裂信号研究进展2.3过度的增生信号会触发细胞衰老对致瘤基因的早期研究支持续不断增长的表达以及其蛋白质产物所显示的信号会导致相应的癌细胞增殖，从而促进肿瘤的生长却否定了这一概念，类似于Ras，过多提高的信号表达会引起细胞的衰老和/或细胞凋亡的诱导。例如培养细胞可能会进入到一个被称为态中；与之相反，那些低表达Ras蛋白的细胞却可以避免衰老从而增生。负反馈机制在正常运作时会抑制多种多样的信号，从而保证细胞内部通路信号流的稳定状态，近来的发现凸显了这一机制的重要性。这些负反馈机制的损害会导致整个增生信号的增强。这种调控机制的原型涉及到Ras原癌蛋白：Ras的致癌效应并不源自于对信号效能的过度激活。相反，致癌突变所影响的基酶的活性，该酶以一个固有的负反馈在正常情况下确保激活的信号传输的短暂性。信号途径的多个节点上运行，磷酸酶，它通过降解PI3-激酶的，4，5-PIP3）来拮抗PI3-激酶的失功能突变会导致PI3-激酶信号通路的增强，该突变都有致癌作用；在人类肿的表达通常是以失甲基化而体现的（PTEN，属中文名为同源性磷酸酶张力基因蛋白）。激酶，它在PI3K途径的上下游协同生长和新陈代谢。在一些肿瘤细胞的细胞传mTOR的激活导致了PI3K信号通因此，当这类癌细胞中的mTOR比如被药物雷帕霉素）之后，相关的负反和它的效应器Akt/PKB的增强，抑制的抗增生作用。很有可能在这种和一减弱的负反馈环路在人类癌细胞中会特别是对于获得了独立无限增殖化的那更是有重要的意义。此外，这种自我衰减信号信号靶向药物的适应性耐药的过度的增生信号会触发细胞衰老对致瘤基因的早期研究支持了这样的概念：这类基因持续不断增长的表达以及其蛋白质产物所显示的信号会导致相肿瘤的生长。然而，近来的研究，MYC和RAF这样的致癌蛋白过多提高的信号表达会引起细胞的抵抗性反应，特别是细胞例如，高度表达Ras致癌蛋白的被称为“衰老”非增殖的稳定状蛋白的细胞却可以避免衰老，HallmarksofCancer:TheNextGeneration3/21那些具有形态学上衰老特质的细胞（包括胞浆扩大、增生标记缺失、表达诱导衰老的β-半乳糖苷酶）在基因工程制造的过度表达某些致癌细胞的老鼠身上非常常见，并且在某些人类黑色素瘤的例子中也很常见。这种表面上自相矛盾的现象似乎反映了细胞的一种固有的保护机制，旨在消除那些过度表达某些信号的细胞。相应地，癌细胞的致瘤信号相关强度表达会介于最大促有丝分裂刺激和逃避抗恶性肿瘤增生防御之间。或者，一些癌症细胞会通过对它们衰老或凋亡诱导通路的失活来适应高水平的致癌信号。3.躲避生长抑制因子除了诱导和持续积极地作用于生长刺激信号的标志功能以外，肿瘤细胞还必须应对抑制性调节细胞增殖的强大程序；很多这种程序依赖于肿瘤抑制基因的作用。许多肿瘤抑制因子利用多种方式来限制肿瘤的生长和增生；通过它们在一个又一个动物或人类肿瘤中的典型失活作用，这些肿瘤抑制因子得以被发现。通过在老鼠身上的增加或减少功能实验，很多这种基因被证实为是善意的肿瘤抑制因子。两个典型的肿瘤抑制基因编码为RB蛋白（视网膜母细胞瘤相关）和TP53蛋白；它们利用两种关键的互补的细胞调节途径，在中央控制节点起作用，决定细胞是进入到增殖途径，还是相反地，激活衰老、凋亡程序。RB蛋白可以把分别源于细胞内和细胞外的信号整合在一起，作为回应决定一个细胞是否应当进入生长-分裂周期。缺少了RB信号途径作用的癌细胞就如同缺少了一个严格监管细胞生长周期的守门员，他的缺席得以允许持续的细胞增生。不同于大量转化源于细胞外部信号来产生抑制信息的RB蛋白，TP53接受细胞内部应激以及感受器