专家2：《肝脏炎症及其防治再认识》共识解读

肝脏炎症及其防治再认识首都医科大学附属北京地坛医院12大纲NAFLDALDDILI目前临床抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝肝脏炎症的定义和病因肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现肝脏炎症的诊断及其辅助检查ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？•肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常引起的炎症改变*广义肝脏炎症实际上包括几乎所有肝病（liverdisease）肝脏炎症常见病因病毒性肝炎药物性肝炎（中毒性）非酒精性脂肪性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝炎中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物长期大量饮酒导致代谢应激性肝脏炎症损伤病因尚未完全阐明3肝脏炎症发病机制——炎症小体活化通路朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原载SzaboG,etal.JH2012PAMPt病原相关分子模式;DAMP,损伤相关分子模式4图肝脏中细胞特异性炎症小体表达朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:原载SzaboG,etal.JH20125朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原载SzaboG,etal.JH20126陈巧媛,韩代书.Toll样受体在肝脏疾病中的功能[J].中国细胞生物学学报,2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.炎症介质（注：仅标出主要路径）肝脏炎症通路示意图7大量淋巴细胞浸润81.细胞水肿—气球样变2.毛玻璃样变性3.嗜酸性变气球样变毛玻璃样变性嗜酸性变9点状坏死桥接坏死碎片状坏死大片状坏死1011肝细胞沿未破坏的网状支架进行，可恢复原有结构网状支架塌陷，肝细胞再生形成不规则的结节状12炎症活动度（G）纤维化程度（S）级汇管区及周围小叶内期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症（CPH）变性及少数坏死灶1汇管区纤维化扩大，限局窦周及小叶内纤维化2轻度PN（轻型CAH）变性；点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN（中型CAH）变性、坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PN（重型CAH）BN广泛，累及多个小叶、多小叶坏死4早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：桥接坏死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemealnecrosis）王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨[J].中华肝病学会肝脏病杂志,1995;3(3):130-133.13各种致肝损伤因子：病毒、药物、酒精、自身免疫、脂肪浸润等炎症细胞浸润炎症因子释放肝脏生化指标异常导致或加重肝细胞损伤导致或加重肝脏纤维化导致或加重肝组织结构异常肝衰竭肝硬化HCC肝功能失代偿、死亡14大纲NAFLDALDDILI目前临床抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝肝脏炎症的定义和病因肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现肝脏炎症的诊断及其辅助检查ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？15肝脏炎症辅助检查项目肝生化检查ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20%者提示预后不良肝炎病毒学指标HBVM、抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染肿瘤标志标志如AFP、CA199、AFU等，以早期发现肝癌影像学包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查肝癌，必要时行腹部增强CT或MRI，以了解肝脏损伤程度Fibroscan可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估肝组织活检是评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面16患者体征，与询问病史，病毒血清学检测肝生化检查、影像学等临床检查、肝活检肝生化检查、评估纤维化、肿瘤标志等肝活检是否同其他疾病混淆肝生化检查是判断肝脏炎症及疾病进展的临床常用指标，其中ALT是临床应用较广泛的反映肝脏炎症的指标注：肝活检是创伤性操作，限制了其在临床的应用17•对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度1•不同个体基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义2•CHB治疗时，在适应证上对于HBeAg阳性患者宜偏严，而对于HBeAg阴性患者宜偏宽3•对脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性肝病等也有意义4国外有研究显示：ALTULN应为：女19IU，男30IU，对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度，这对国内临床有一定借鉴意义Hepatology,2007,46:1750-175818050100150200250非活动e抗原-e抗原+HBV携带者王治兰,等.中华实验和临床病毒学杂志.2008;22(5)388-390.四类患者HBVDNA有逐渐升高的趋势(P0.001)不同临床诊断的ALT、HBVDNA的比较性HBsAg携带者CHBCHBP0.05P0.05ALT水平U/LP0.05P0.05一项对慢性HBV感染患者血清ALT、HBVDNA和肝组织病理检查结果显示，HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB的ALT显著高于非活动性HBsAg携带者和慢性HBV感染者192009年AASLD《CHB防治指南》指出：接受单药抗病毒序贯治疗患者中出现多药物耐药变异；病毒耐药性的出现导致ALT显著增加（肝炎发作）病毒学反弹病毒学突破基因学突破肝炎发作生化学突破正常上限LokASF,McMahonBJ.Hepatology2009;50:1-36抗病毒治疗20ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变PatternA：ALT没有波动，但一直处于较高水平PatternB:ALT经常波动，从未恢复正常PatternC：ALT经常波动，有时可恢复正常PatternD：ALT一直处于正常水平一项对CHB患者随访的常规临床评价及肝组织活检结果显示：21ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388ALT一直处于较高水平，或者ALT经常波动，从未恢复正常肝硬化发生率肝功能失代偿发生率肝癌发生率22228例ALT正常或≤60IU/L患者METAVIR结果显示：≥G276.5%≥S294.3%JaeY.Cheong,DongJ.Kim,SeongG.Hwang,etal.Serummarkersfornecroinflammatoryactivityinpatientswithchronicviralhepatitisandnormalormildlyelevatedaminotransferaselevels.LiverInternational,2011:1352-135823在年龄大于40岁、ALT60IU/L的患者肝组织病变也处于活动期，仍有炎症存在≥G274.5%≥S284.3%DaiXuefeng,MaYong,NianLei..JClinHepatol,2012,6,15(3):229-23124ChenCJetal.JGastroenterolHepatol.2011;10.1111/j.1440-1746N＝2780台湾REVEAL-HBV试验显示：入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关25血清ALT能较客观反映肝脏炎症严重程度及肝病的疾病进展ALT是CHB炎症进展的重要标志ALT水平与炎症分级相关ALT低于2ULN、高于2ULN肝组织学病变有炎症ALT与肝癌、肝硬化发生相关ALT与病毒DNA增加存在一定关联病毒耐药会导致ALT显著增加血清ALT升高是反映肝脏炎性损害的常用指标26大纲NAFLDALDDILI目前临床抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝肝脏炎症的定义和病因肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现肝脏炎症的诊断及其辅助检查ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？27*:病因治疗是针对各种肝病因进行针对性治疗，包括抗病毒、戒酒、停用导致肝损害的药物、改变生活习惯、加强运动等。※:更多的是对症治疗，如免疫抑制等。保肝药物作用靶点肝细胞坏死病因治疗*细胞异常增生基质增加炎症反应细胞膜损伤脂质代谢紊乱能量代谢紊乱自由基引起损伤对症治疗抗肝纤维化抗肝硬化治疗病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎※代谢性疾病※,等抗癌治疗肝移植肝纤维化肝硬化肝细胞癌肝功能衰竭28EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB2009396648687769PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF%%%%%%HBeAg阳性ALT复常率387472787477PEG-IFNLAMADVETVLdTTDFHBeAg阴性ALT复常率%%%%%%抗病毒治疗：CHB29药物种类组织学改善纤维化改善研究时长Knodell评分炎性坏死评分下降≥2分，且纤维化评分无恶化（共4分）Ishak评分下降≥1分（共6分）拉米夫定（LAM）1,449%-66%35%-38%48w阿德福韦（ADV）2,353%-64%34%-35%48w恩替卡韦（ETV）470%-72%35%-39%48w替比夫定（LdT）565%-67%41%-48%52w1.NEJM1998339:61-682.阿德福韦酯437,438研究3.Gestroentology2006:131:1743-17514.恩替卡韦022,027,026研究5.替比夫定007GLOBE研究抗病毒治疗：CHB30肝组织学显示ALT值正常组，经抗病毒治疗，仍有17.6%纤维化评分为4ALT值升高组，经抗病毒治疗，仍有38.7%纤维化评分为4X.Du,J.Wang,L.etal.JournalofViralHepatitis,2013,20,328–335抗病毒治疗：CHB31抗病毒治疗：CHC基因1型CHC抗病毒治疗•ETR：治疗结束时（即第48周）病毒学应答百分率；•SVR：治疗结束后随访24周（即第72周）病毒学应答百分率病毒学应答百分率%AASLD慢性丙型肝炎诊疗指南-2009（聚乙二醇干扰素+利巴韦林）32抗炎保肝依然重要单纯抗病毒治疗，部分患者炎症控制仍不理想•病毒只是病理生理中的重要启动因子•病毒的变异耐药而出现病情发作•部分病人应答不佳而导致病情持续进展•病毒抑制但炎症仍然会持续进展某些肝病尚不能对因治疗、需要对症治疗炎症病因治疗对症治疗33抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗1,2对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物1,2HBV所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础2因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展21、2010《慢性乙型肝炎防治指南》；2、2005《慢性乙型肝炎防治指南》34大纲NAFLDALDDILI目前抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝肝脏炎症的定义和病因肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现肝脏炎症的诊断及其辅助检查ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？35