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医疗器械的灭菌上海海河商务咨询有限公司第一部分医疗器械灭菌介绍医疗器械的灭菌–介绍灭菌Sterilization使用物理或者化学的方法,破坏所有的微生物包括数量巨大并且具有抵抗力的细菌芽孢。Theuseofaphysicalorchemicalproceduretodestroyallmicroorganismsincludinglargenumbersofresistantbacterialspores.CDC,DepartmentofHealthandHumanService,USA医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法环氧乙烷灭菌；辐照灭菌（包括伽玛射线，电子束以及X光）；蒸汽灭菌；过滤灭菌；干热灭菌。医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义无菌Sterility没有存活微生物的状态。stateofbeingfreefromviablemicroorganisms.医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义1.实际上，无法证实对于无微生物存在的绝对声明；2.在灭菌过程中，微生物的死亡率由指数来表征；因此任何单件产品上微生物的存在可用概率来表示，概率可以减少到很低，但不可能为零。医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义灭菌保证水平（SterilityAssuranceLevel,SAL)：灭菌后单个产品上仍有微生物存活的概率。probabilityofasingleviablemicroorganismoccurringonanitemaftersterilization.医疗器械的灭菌–介绍–灭菌保证水平SAL是一个量值，对于最终灭菌的医疗器械，应当等于或小于10-6;应在产品的开发阶段确认产品的灭菌保证水平；应当基于产品性能和在灭菌过程后的功能两方面的考量来选取一个最严格的灭菌保证水平。医疗器械的灭菌–介绍–热源/内毒素热原系指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。测试方法：兔法/鲎试剂1.污染的类型(存在何种微生物)2.目标微生物的可达性/敏感性(对灭菌过程的耐受程度？)3.所选择的灭菌剂(机理判定–如何杀灭?)4.灭菌条件(如：时间/温度/浓度/剂量等–什么条件下可以灭活?)医疗器械的灭菌–介绍–影响存活率的因素•因此1.需要判定生物负载.2.需要判定适宜的灭菌方案(暴露条件）医疗器械的灭菌–介绍医疗器械的灭菌–介绍-微生物对灭菌过程的抗性抗性增加•大病毒•细菌和真菌繁殖体•真菌孢子/小病毒•细菌孢子•朊病毒医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择企业所用的灭菌方法或无菌加工技术应经过分析、论证、选择，以适宜所生产的无菌医疗器械。—《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准（试行）》检查项目5301医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析GB/T16886.1中对材料/医疗器械的生物学评价的基本原则医疗器械是否以无菌形式提供或预期由使用者灭菌，或用其它微生物学控制方法灭菌？应当考虑的因素包括：—医疗器械是预期一次性使用包装，还是重复使用包装；—储存寿命的标示；—重复使用周期次数的限制；—产品灭菌方法；—非制造商预期的其它灭菌方法的影响。医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择灭菌方法器械示例危害固有安全的设计防护措施安全性信息蒸汽灭菌活组织取样器高温（材料降解）使用耐高温的材料监视并记录压力和温度包装和装载的说明EO灭菌注射器EO（EO残留）使用非多孔材料监视并记录EO浓度和解析时间等包装和装载说明钴-60灭菌髋关节辐照（材料降解）使用耐辐射的材料监视并记录辐照强度包装和装载说明医疗器械的灭菌–介绍–常见灭菌方法的比较灭菌方法辐照灭菌环氧乙烷灭菌蒸汽灭菌材料部分塑料变色有些塑料会降解大部分材料均可部分塑料溶化变形包装耐辐射可渗透耐压耐真空可渗透、耐高温包装的膨胀参数时间、剂量EO浓度、真空、压力、温度、湿度、时间真空，压力，温度，时间灭菌后处理无解析晾干对人体的健康Gamma的安全性EB无影响EO残留之毒害环保问题无放行方式参数放行*标准不要求进行无菌试验传统放行/参数放行关键参数和/或无菌检验医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5501、5601：是否编制了产品灭菌过程确认的程序文件及文件清单《检查评定标准》5503、5505：规定了应保存过程确认记录《检查评定标准》5502：灭菌过程需进行确认，且在适当时进行再确认《检查评定标准》5503：规定了灭菌确认的适用标准医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5604规定需要对灭菌设备进行维护和保养《检查评定标准》5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，且记录完整齐全可追溯医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5501、5601规定•应形成《灭菌过程确认程序文件》•包含再确认的信息•确认和再确认应符合国标而非现行ISO标准医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5601规定文件应包含以下内容1.灭菌工艺文件2.灭菌设备操作规程3.灭菌设备的维护、保养规定4.适用时，环氧乙烷进货及存放控制5.灭菌过程的确认和再确认医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求《检查评定标准》5603规定•人员应进行培训（YY/T0287-2003的6.2章节）•熟悉灭菌设备操作规程并严格执行相关规定第二部分环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌–原理环氧乙烷灭菌原理环氧乙烷灭菌–灭菌剂生产商和/或灭菌站应对识别以下环氧乙烷信息并形成文件：环氧乙烷的浓度、有效期和储存环境；对产品材料的影响；对环境的影响。环氧乙烷灭菌–产品定义产品定义ProductDefinition目的：识别环氧乙烷灭菌过程所覆盖的产品，评估产品与环氧乙烷灭菌的适应性。环氧乙烷灭菌–产品定义–产品识别应当识别需要进行灭菌的医疗器械，识别应包含以下信息：产品的描述（组成及构造）；预期用途和SAL;一次性使用或重复性使用；产品和包装设计;原材料；装载模式，与EO气体的适应性;环氧乙烷灭菌–产品定义–安全性和有效性应当评估EO灭菌过程对产品的安全性和有效性是否会造成影响，应考虑以下因素：灭菌过程中承受的压力对包装完整性的影响；灭菌过程时间、温度、湿度以及惰性气体对产品的影响；使用新的材料可能导致较高的EO残留；对产品包装的影响；产品可能会在灭菌过程中和EO和/或稀释气体起反应安全危害（可滤出的材料，电池或液体）；环氧乙烷灭菌–产品定义–灭菌过程的影响因素选择医疗器械拟采用的灭菌过程时，所有影响灭菌过程有效性的因素都要考虑：灭菌设备的适用性适用灭菌设备可实现的条件范围已在其他产品上使用的灭菌过程设定灭菌过程的试验结果环氧乙烷灭菌–产品定义–设定灭菌过程的要素生物负载的确定预处理过程中取得规定的温度和湿度所需要的时间灭菌过程中变量的范围最短通风时间环氧乙烷灭菌–产品定义-微生物的性质应在规定的时间间隔内，评估产品的生物负载(Bioburden)/初始污染菌；环氧乙烷灭菌–估计生物负载-设备和材料•电子数据处理设备-确认？•实验室设备-试验过程中任何与产品、洗脱液、培养基等接触的器材或其组件应是无菌的。•微生物培养基-所有用于获取产品上微生物的微生物培养基和洗脱液，应保证用无菌的方法制备-应确定微生物培养基促进微生物生长的能力（药典）•取样系统应具有一致性，以便在一段时间内具有可比性环氧乙烷灭菌–产品定义–估计生物负载1.选择样品2.取得测试样品3.样品处理(全过程!)4.转移到实验室5.复苏技术6.转移到培养基7.培养条件8.计数和定性9.数据计算（校正因子/修正系数）注意:需要对方法进行验证!GB/T19973.1和GB/T19973.2环氧乙烷灭菌–产品定义–估计生物负载•产品单元的选择产品单元对常规生产具有代表性•样品份额(SIP)选择代表产品单元的具有微生物的部分均匀分布的，应从产品单元上任一单一部位选择样品份额。在缺少这些验证的情况下，应从产品单元上随机选择几个部分作为样品份额•选取样品时，要注意产品应装在其标准包装之中环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择•影响获取产品上存活微生物的效率的因素获取微生物污染的能力;污染微生物的可能种类和它们在产品上的位置;获取方法对污染微生物活性的影响(进行评价）;待测产品的物理或化学特性。环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择•选择培养条件•对微生物计数技术和培养条件进行确认•确立所用方法的回收效率，以便计算出修正系数•应对常规方法中的任何改变进行评价确认和再确认的要求•应对确认数据和随后进行的再确认数据进行定期评审，并应确定再确认的程度，并形成文件。•确认和再确认的评审程序应形成文件，并保存再确认的记录。•再确认报告应由原确认报告的出具、评审和批准的职责部门/组织签字。环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的使用•灭菌前计数应按照形成文件的抽样方案•灭菌计数时不常见的污染物，则应对其进行定性•确立灭菌前计数或生物负载估计值的可接受限量，并形成文件•如果灭菌前计数用于确定灭菌过程的处理程度时，应将在确认过程中根据回收效率测出的修正系数应用到灭菌前计数来计算生物负载估算值。在测定处理程度时应考虑产品上的微生物的抗性。环氧乙烷灭菌–估计生物负载-微生物的转移•对洗脱液进行浸泡、漂洗或溶解，然后让洗脱液通过一个滤膜(该滤膜能直接贴在培养基上)•对大型的不可分的项目，可以用表面取样•方法进行测试•洗脱液中加入表面活性剂以及对液体中的产品进行物理处理，可提高产品表面上的微生物回收。•生物膜状微生物可能会表现更强的抗灭菌性环氧乙烷灭菌–估计生物负载-微生物的转移•微生物数量减少的原因•较高浓度的表面活性剂可能会抑制微生物•过分空化、剪切力、温度升高或渗透震动•样品储存条件，如干燥环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族EO产品族（EOProductFamily）：基于灭菌确认的目的，被认为相似或相同一系列产品的集合。Collectionofproductsthataredeterminedtobesimilarorequivalentforvalidationpurposes.环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族建立一个EO产品族应考虑的因素：产品的设计；产品的预期用途；生产环境和场地；原材料；包装；密度；尺寸；生物负载。环氧乙烷灭菌–产品定义–EO处理组EO处理组（EOProcessingGroup）：可以使用同样的EO灭菌过程进行灭菌的一系列EO产品族的集合。在该组内所有的产品都被认为相对于灭菌过程具有相等的或较弱的挑战。CollectionofproductsorproductfamiliesthatcanbesterilizedinthesameEOsterilizationprocess.Allproductswithinthegrouphavebeendeterminedtopresentanequalorlesserchallengetothesterilizationprocess.环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族/EO处理组注意事项：在每一个EO产品族或EO处理组内，应选取一个具有代表性的产品或一个最难进行灭菌的产品，用于灭菌确认。如果有新产品要加入一个已存在的EO产品族或EO处理组，应有专人进行技术审核，对比新产品和已经确认的产品之间的差异，如果两者相似或者差异对灭菌过程没有重大影响，则可以豁免进一步的确认，审核结果应形成文件。环氧乙烷灭菌–过程定义目的：建立适用于需要灭菌产品并能达到灭菌要求的灭菌过程及其参数；灭菌参数及其允差应形成文件并保留。环氧乙烷灭菌–过程定义–灭菌过程预处理的过程；灭菌过程（排除空气、处理、加药、EO作用