乳腺癌内分泌治疗的决策 从指南到临床实践

乳腺癌内分泌治疗的决策从指南到临床实践乳腺癌药物治疗目标早期乳腺癌辅助治疗：•目标：延长患者无病生存期-治愈•治疗依据：循证医学-临床研究结果晚期乳腺癌解救治疗:•目标：控制疾病发展，改善生活质量，延长生存期-与肿瘤共存•全身性治疗，如化疗和内分泌治疗•局部切除或放疗仅用于缓解症状•治疗依据：病灶变化.早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗方案的选择2008年NCCN治疗指南对常见组织学类型的早期乳腺癌患者，首先根据患者对内分泌治疗和曲妥珠单抗的治疗反应（即激素受体状况、HER-2状态）分类。然后再根据解剖和病理特征（即肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结状态、脉管肿瘤浸润）提示的疾病复发风险进一步分类。要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。2008年NCCN治疗指南①激素受体阳性、HER2阳性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗组织学类型：•导管癌•小叶癌•混合型癌•化生性癌pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶≤2mm）淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶•肿瘤≤0.5cm或•微浸润或•肿瘤0.6-1.0cm，高分化肿瘤0.6-1.0cm，中/低分化或不良预后因素不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗±辅助化疗(1类)辅助内分泌治疗+辅助化疗+曲妥单抗(1类)辅助内分泌治疗+辅助化疗+曲妥单抗(1类)肿瘤1cmpN0pN1mi﹡可考虑内分泌治疗，进一步降低原已很小的复发风险2008年NCCN治疗指南②激素受体阳性、HER2阴性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗pN0pN1mi组织学类型：•导管癌•小叶癌•混合型癌•化生性癌淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶≤2mm）•肿瘤≤0.5cm或•微浸润或•肿瘤0.6-1.0cm，高分化，无不良预后因素•肿瘤0.6-1.0cm，中/低分化或不良预后因素•肿瘤1cm辅助内分泌治疗+辅助化疗(2B类)辅助内分泌治疗+辅助化疗(1类)考虑21基因RT-PCR检测(2B类)未进行检测辅助内分泌治疗±辅助化疗(2B类)辅助内分泌治疗±辅助化疗(1类)低复发评分(18)中复发评分(18-30)高复发评分(≥18)辅助内分泌治疗(2B类)可考虑内分泌治疗，进一步降低原已很小的复发风险2008年NCCN治疗指南③组织学类型良好的浸润性乳腺癌全身辅助治疗组织学类型：•管状癌•粘液癌不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗≥3cm1cm1-2.9cm淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶≤2mm）ER阳性和/或PR阳性ER阴性和PR阴性pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶≤2mm）淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶不进行辅助治疗考虑辅助化疗辅助化治疗辅助化疗辅助内分泌治疗±辅助化疗≥3cm1cm1-2.9cm﹡可考虑内分泌治疗，进一步降低原已很小的复发风险2008年NCCN治疗指南浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬至5年(1类)他莫昔芬至5年(1类)绝经后绝经前辅助内分泌治疗芳香化酶抑制剂至5年(1类)或更长(2B类)*绝经前他莫昔芬2-3年(1类)±卵巢抑制/切除(2B类)芳香化酶抑制剂5年(1类)*患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受，拒绝芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可以服用他莫昔芬5年(1类)不进行进一步内分泌治疗绝经后芳香化酶抑制剂5年*芳香化酶抑制剂5年(1类)*他莫昔芬2-3年他莫昔芬4.5-6年换用芳香化酶抑制剂至5年(1类)或更长(2B类)*绝经后绝经前芳香化酶抑制剂5年(1类)**NCCN专家组认为三种选择性芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。在辅助治疗中，最佳的芳香化酶抑制剂的持续时间未知。2007年StGallen共识HER2/neu基因过表达HER2低表达HER2过表达内分泌应答高应答应答不完全无应答高应答应答不完全无应答绝经状况前后前后前和后前后前后前和后低危淋巴结阴性且具有以下所有特征：pT≤2cm,Grade1，无血管侵袭，HER2(-)，ER和/或PR表达，年龄≥35岁EEEE中危淋巴结阴性且至少具有以下一个特征：pT2cm,Grade2-3，血管侵袭，HER2(-)，ER和/或PR阴性，年龄35岁ECEECECEECEECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr1-3个淋巴结阳性且ER和/或PR表达和HER2(-)ECEECECEECEECE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr高危1-3个淋巴结阳性且ER和PR阴性或HER2(+)CC+TrC+TrC+TrC+TrC+Tr4个淋巴结阳性CECECECECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr2007年StGallen共识绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会明确倾向于他莫昔芬治疗2-3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。对于已经完成5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋巴结阳性的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。对于高危病人或HER2阳性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。有过半的委员也支持对于接受SSRI类抗抑郁药的病人起始使用芳香化酶抑制剂ATLAS研究11500例TAM5年患者试验组继用TAM5年对照组仃止治疗1.服用10年TAM组的复发率，显著低于对照组，不管ER（+），还是不明；不管年龄大小；不管淋巴结有无转移；不论在TAM后5-9年，还是10-14年2.服用10年TAM组的死亡率较低，但无显著性差异2007.SABCSAIs已成为辅助内分泌治疗的一种选择AIs辅助治疗策略•初始全程（Upfront）方案•中途换药（Switch）方案•后期扩展（Extended）方案AIsUpfront方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年vs阿那曲唑5年vs他莫昔芬+阿那曲唑联合5年936668.0BIG1-98来曲唑他莫昔芬5年vs来曲唑5年vs他莫昔芬2年+来曲唑3年序贯vs来曲唑2年+他莫昔芬3年序贯4922（Upfront)51.0ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.AIsUpfront方案临床研究结果中位随访期（月）DFS5yrDFSdifferenceOSATAC*68.0HR0.832.8%HR0.97(nsd)BIG1-98**51.0HR0.822.9%HR0.91(nsd)*HR+患者**单药治疗患者ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.*ATAC试验100个月DFS，提高4.8%AI的安全性特征与TAM不同二者共有的AEs•绝经症状TAM更多见的AEs血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液AI更多见的AEs•肌肉关节症状•BMD降低，骨质疏松•AI对心血管系统和血脂代谢的影响热潮红ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:研究中位随访（月）AI对照药物AIvs对照药物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs410.0001BIG1-9826来曲唑TAM34vs380.0015132.8vs37.4关节痛研究中位随访（月）AI对照药物AIvs对照药物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs290.0001BIG1-982651来曲唑TAM20vs1220vs13.50.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:妇科症状/子宫内膜癌ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:研究中位随访（月）AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM阴道排液3.5vs13.20.0001阴道出血5.4vs10.20.0001子宫内膜癌0.2vs0.80.02BIG1-9826LETTAM阴道出血3.3vs6.6(3.8vs8.3†)0.001子宫内膜活检1.9vs7.2NI子宫内膜癌0.2vs0.4NI†51-momonotherapyupdate血栓栓塞研究中位随访（月）AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM静脉血栓深静脉血2.8vs4.51.6vs2.40.00040.02BIG1-982651LETTAM血栓栓塞1.0vs2.42.0vs.3.80.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:高胆固醇血症研究F/U对照药物事件AIvs对照药物(%)风险比PATAC68TAM高胆固醇血症9vs3.52.57NRBIG1-98*26TAM所有分级Grade1Grade≥243.5(50.6†)vs19.1(24.6†)35.1(40.2†)vs17.3(21.9†)8.4(10.3†)vs1.8(2.6†)2.282.034.67NRNRNR†51-momonotherapyupdate•Asperprotocol,patientswithbaselinevaluesWNLwhothenhadincrease1.5ULN:5.4%letrozolevs1.2%tamoxifenArimidex®(anastrozole)PI;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At: