第25章 抗高血压药

抗高血压药（Antihypertensivedrugs）第25章1.常用抗高血压药物有利尿药、钙拮抗药、受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受阻断药。2.利尿药：其降压机制是用药初期减少细胞外液容量及心输出量；长期给药后细胞壁Na+持续减少；常用利尿药噻嗪类利尿药。3.钙拮抗药：其降压机制抑制Ca2+内流，但反射性交感兴奋、激活RAAS；常用药物有硝苯地平、尼群地平和氨氯地平等。内容提要4.β受体阻断药：其降压机制通过减少心输出量、抑制肾素分泌、抑制外周交感张力及中枢降压作用；常用药物有普萘洛尔、阿替洛尔、卡维地洛等。5.ACEI：其降压机制是阻止血管紧张素Ⅱ（AngⅡ)的生成，主要用于治疗高血压、充血性心衰和糖尿病性肾病，其主要不良反应是干咳和首剂低血压。6.血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）：其降压机制是选择性阻断AngⅡ和AT1结合，主要用于高血压的治疗，无干咳，不良反应较少。内容提要7.其他经典抗高血压药物有:中枢性降压药：可乐定血管平滑肌扩张药：硝普钠神经节阻断药：樟磺咪芬α1受体阻断药：哌唑嗪去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平钾通道开放药：米诺地尔等内容提要在高血压的定义与分类中，除仍将高血压的诊断标准定在收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg；（中国高血压防治指南）。根据血压水平分为正常、正常高值血压和1、2、3级高血压之外，还应当根据合并的心血管危险因素、靶器官损害和同时患有的其它疾病，将高血压患者分为4层(组)，即低危、中危、高危和很高危，并依此指导医生确定治疗时机、治疗策略与估计预后。概述1美国公布新版高血压指南20171114“新定义、新降压门槛、降压新目标值、测量新方法”1.1新定义高血压被定义为≥130/80mmHg。血压120-129/80mmHg为血压升高。130-139/80-89mmHg为1级高血压。≥140/90mmHg为2级高血压。1.2药物治疗新“门槛”（1）指南建议，如果一个人有冠心病和脑卒中，或10年动脉粥样硬化性心血管病风险≥10%，血压≥130/80mmHg时就应考虑应用降压药物。（2）如果没有冠心病和脑卒中，而且10年动脉粥样硬化性心血管病风险10%，起始用药的门槛是≥140/90mmHg。高血压90%原发性轻:小动脉痉挛期中:小动脉硬化期重:重要脏器病变10%继发性肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠等2血压形成的条件1.形成心输出量（每搏输出量，心率）+外周血管阻力+循环血量2.调节压力感受器化学感受器交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统内皮素血压心输出量外周阻力交感神经肾素-血管紧张素-醛固酮系统3血压的调节4理想的抗高血压药的要求•高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量。•基因治疗是治疗高血压的新途径，如转录调节药通过阻抑ＡngⅡ基因的表达而发挥抗高血压作用。第一节抗高血压药物分类1神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递质释放突触后膜受体血管平滑肌2体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾小球肾素转化酶小动脉收缩旁器细胞血管紧血管紧血管紧张素原张素Ⅰ张素Ⅱ醛固酮分泌→水钠潴留可乐定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛尔1哌唑嗪1拉贝洛尔肼屈嗪硝普钠硝苯地平米诺地尔-R阻断药ACEI(卡托普利)氯沙坦利尿药(噻嗪类)第一节抗高血压药物的分类1.利尿药：氢氯噻嗪2.交感神经抑制药：中枢性抗高血压药：可乐定神经节阻断药：樟磺咪芬去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔第一节抗高血压药物的分类3.肾素－血管紧张素系统抑制药:血管紧张素转化酶(ACE)抑制药：卡托普利血管紧张素II受体阻断药：氯沙坦肾素抑制药：雷米克林4.钙拮抗剂：硝苯地平5.扩血管药：肼屈嗪、硝普钠第一节抗高血压药物的分类第二节常用抗高血压药物一、利尿药噻嗪类首选抗高血压药物，可单用，亦可与其他药物合用。呋噻米、布美他尼用于高血压危象。降压作用机制①初期排钠利尿，导致心排出量降低。②因排钠而降低动脉血管壁细胞内Na+的浓度，通过增强Na+-Ca2+交换机制，使细胞内Ca2+减少，从而降低血管平滑肌细胞表面受体对血管收缩物质的亲和力与反应性以及增强对舒张血管物质的敏感性。临床应用•一线药：中效利尿药•高血压危象和伴肾衰的患者：高效利尿药•包括与β-受体阻断药、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药、钙通道阻滞药、血管扩张药等合用。不良反应电解质紊乱；血糖升高；脂质代谢紊乱（可用吲达帕胺）。阻钙内流负性肌力作用心排出量减少舒张血管平滑肌外周阻力下降血压下降心脏血管二、钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine）【降压特点】1降压程度与原血压高度呈正相关,对正常血压者无明显降压效果2口服吸收良好，起效快3可引起反射性心率↑—合用受体阻断剂【临床应用】用于治疗轻、中、重度高血压，尤以心绞痛和肾脏疾病的高血压疗效好（合并肾功能不全者用之）。【不良反应】常见不良反应有头痛、颜面潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等。氨氯地平（amlodipine）【降压特点】1.口服吸收良好，生物利用度高（63%）；T1/2为35-50小时；2.起效和缓，渐进降压；3.对血管选择性高，心脏负性肌力及负性频率作用小—但反射性兴奋交感神经—心率↑—合用受体阻断剂；肾素分泌↑—水钠潴留—合用噻嗪类利尿药；4.用于:1)轻中度高血压；2)稳定型及变异型心绞痛。三、β受体阻断药1.药理作用：•阻断心脏β1受体，减少心输出量•阻断近球小体β1受体，抑制肾素分泌•中枢降压作用（抑制中枢交感活性）•阻断心脏前膜β2受体（正反馈），NA↓•促进PGI2↑2.药物及应用：普萘洛尔(非选择性β受体阻断药，轻、中、重度高血压)阿替洛尔(β1受体阻断药，轻、中、重度高血压)卡维地洛(α、β受体阻断药，轻、中度高血压)3.不良反应：心血管反应、诱发或加剧支气管哮喘、反跳现象。四、肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素原肾素AT1受体阻断剂（氯沙坦）血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管紧张素受体ACE转化酶ACEI(卡托普利）激肽原缓激肽降解前列腺素血管扩张血管收缩血压↓血压↑（一）血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利（captopril）:开博通依那普利（enalapril）:悦宁定雷米普利（ramipril）:瑞泰赖诺普利（lysinopril）:帝益洛培哚普利（perindopril）:雅施达降压作用机制：抑制ACE（1）减少AngⅡ的生成，舒张动脉与静脉，降低外周血管阻力。（2）减慢缓激肽降解，升高缓激肽水平，促进NO和前列腺素生成，产生舒血管效应。（3）减少去甲肾上腺素释放，并能抑制中枢RAS，降低中枢交感神经活性，使外周交感神经活性降低。（4）防止血管平滑肌增生和血管构型重建，改善动脉顺应性。（5）减少肾脏组织中AngⅡ,减弱AngⅡ的抗利尿作用以及减少醛固酮分泌，减轻水钠潴留。（6）血管内皮保护作用。收缩血管升高血压ACE局部及循环血管内皮B2受体PGI2NO/EDHF缓激肽失活肽AngIAngIIACEIACE局部及循环血管舒张血压下降AngII减少ACE抑制药与其他降压药比较，具有以下特点：①降压时不伴有反射性心率加快，对心排出量无明显影响；②可预防和逆转心肌与血管构型重建；③增加肾血流量，保护肾脏（肾病高血压首选）；④能改善胰岛素抵抗（糖尿病高血压首选），不引起电解质紊乱和脂质代谢改变。【应用】1各期高血压；2充血性心力衰竭【不良反应】1低血压(首剂现象);2咳嗽；3高血钾；4影响胎儿发育；5其它：低血糖、皮疹，蛋白尿，急性肾衰，血管神经性水肿，味觉障碍，偶见中性白细胞减少（青霉胺样反应）。卡托普利(captopril)（甲巯丙脯酸）【作用特点】1口服有效，起效快，降压作用中等偏强；2不伴有反射性心率加快，长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱；3对肾性高血压效果好，亦可治疗顽固性心力衰竭；4不良反应少，但偶见粒细胞缺乏。（二）AT1受体阻断药(ARB)1AT-R的分布•AT1：血管平滑肌、心、脑肾及分泌醛固酮的肾上腺球状带细胞对心血管功能的稳定有调节作用；•AT2：肾上腺髓质，亦可能不参与调节心血管功能。2与ACEI相比的优点•选择性强，不影响缓激肽系统；•对AngⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的AngⅡ均有作用。血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）收缩血管促交感神经递质释放中枢神经系统作用促进醛固酮分泌肾脏作用（抑制排钠利尿）血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）肾素降解产物缓激肽糜蛋白酶1.选择性阻断1型血管紧张素受体（AT1），扩张血管，减少醛固酮的分泌，防止心肌血管构形重建。2.治疗高血压，作用维持久：口服起效快，24h平稳降压，3~6周后达最大效应。也可治疗心力衰竭。3.不良反应较ACEI少起干咳及血管神经性水肿.氯沙坦第三节其他抗高血压药物一、中枢性降压药可乐定（clonidine）莫索尼定（moxonidine）莫索尼定（moxonidine）可乐定（clonidine）延脑孤束核α2受体延髓嘴端腹外侧区咪唑啉-Ⅰ受体抑制中枢交感神经活性外周血管扩张血压下降1.降压镇静2.抑制胃肠分泌3.治疗戒断症状药理作用可乐定特点：1.适用于中、重度高血压或其他药无效时。适用于伴有溃疡病的高血压患者（首选）。2.用于缓解阿片类药物的戒断症状。【不良反应及防治】•中枢抑制、消化道抑制；•久用可致水钠潴留—合用利尿药；•停药综合征(反跳现象)—合用受体阻断剂--酚妥拉明莫索尼定（moxonidine）【作用及应用特点】激动延髓腹外侧核吻部Ⅰ1-咪唑啉受体--外周交感活性↓—血压↓1.口服吸收良好，起效快；2.生物半衰期较长，可减少给药次数；（一日一次）3.不良反应较轻；4.用于轻、中度高血压。二、血管平滑肌扩张药肼屈嗪【降压作用特点】主要松弛小动脉平滑肌药１.起效快，效果明显－适于治疗中度高血压；２.不良反应多：1）反射性兴奋交感神经:心率、耗氧量心悸、心绞痛：合用阻断剂；肾素分泌水钠潴留耐受性：合用利尿药；2）消化道症状3）神经系统症状：4）长期大量：全身性红斑狼疮综合征。硝普钠（sidiumnitroprusside）松弛小动脉和静脉血管平滑肌药•松弛小动脉（阻力血管），外周阻力↓—后负荷↓－血压↓•松弛静脉（容量血管），前负荷↓—血压↓，心功能改善【作用特点】•起效快，维持时间短；•口服不吸收，需静脉给药；【降压机制】为亚硝基铁氰化钠—与血管内皮细胞或红细胞接触时—释出NO—激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶—cGMP↑—血管扩张—血压↓。【应用】•高血压危象•急慢性心功能不全【不良反应】•恶心,呕吐,心悸,不安,出汗等－过度降压所致,停药消失；•硫氰化物蓄积中毒；•遇光易破坏：滴注药液应新鲜配制。樟磺咪芬【作用及应用特点】降压作用强大、迅速；不良反应多、且较重：1)体位性低血压；2)副交感神经节阻断症状；3)反复多次给药易出现耐受性；仅适用于其它降压药无效的急进性高血压、高血压脑病和高血压危象时的紧急降压。三、神经节阻断药哌唑嗪(prazosin)特点•选择性阻断α1受体，扩张小A、V；•不影响心率及肾素分泌，对肾血流无影响；•增加胰岛素敏感性；减轻前列腺增生患者排尿困难的症状；•优点：长期应用改善脂质代谢，降低血脂TC、G、LDL、HDL；•不良反应：首剂现象。四、α1受体阻药五、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药2中枢抑制作用1降压作用特点及机制：1)起效缓慢，温和，持久；2)降压同时伴有心率减慢，心输出量减少，水钠潴留：镇静、安定作用。机制：与外周及中枢肾上腺素能神经末梢囊泡膜上胺泵结合--儿茶酚胺类递质（NA,5-HT）合成，储存，再摄取--递质耗竭--交感神经传导--血管扩张，BP利血平【降压机制】•促使血管平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道开放—K+外流↑—细胞膜超极化—电压依赖性Ca2+通道难以激活—Ca2+内流--血管扩张--BP；•Na+-Ca2+交换机制