有机反应的后处理

ConfidentialFrankRongandYuguangWang1PartneringwithChemPartnerConfidentialFrankRongandYuguangWang2GrowingUpwithChemPartnerWorkupofOrganicReactions有机反应的后处理ConfidentialFrankRongandYuguangWang3主要内容■后处理的目的和评价标准■后处理的常规方法■常见特殊试剂的淬灭及处理■不同溶剂反应的处理■萃取操作■酸碱化处理■产物是氨基酸类的处理■易燃易爆或剧毒品的后处理■后处理常见问题的解决技巧ConfidentialFrankRongandYuguangWang4后处理的目的和评价标准目的◎分离提纯得到纯的产品评价标准◎产品是否最大限度的保质保量得到◎原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到回收利用◎后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化◎三废量是否达到最小ConfidentialFrankRongandYuguangWang5后处理的常规方法反应混合物过滤/旋干溶剂淬灭/萃取PerfectReaction蒸馏（常压/减压/水蒸气）色谱技术（TLC/Column）重结晶吸附/干燥一般做完反应后，应该首先采用萃取的方法，先除去一部分杂质ConfidentialFrankRongandYuguangWang6常见特殊试剂的淬灭及处理在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。Notes:选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的稳定性以及后处理的难易程度；如果淬灭过程会大量放热，须在冷却下进行淬灭；不要过分依赖文献，而不对反应进行监控。只有当TLC或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭；可能的话，后处理应在淬灭后尽快进行。ConfidentialFrankRongandYuguangWang7常见特殊试剂的淬灭及处理NRHNOLiAlH4THFNRHN12OOHNBocLiAlH4-20℃HOHNBoc12AlH在0℃加水淬灭，再加10％NaOH,然后过滤在0℃加水淬灭，再加10％NaOH,然后过滤LAH:LiAlH4DIBAL-HNBocOONBocODIBALHtoluene,-78℃12在-78℃用3MNaOH淬灭，升温至室温后，再用3MNaOH洗涤处理难点：反应淬灭后，产生大量不溶于水的粘性化合物常用淬灭剂：十水硫酸纳、乙酸乙酯/乙醇、水ConfidentialFrankRongandYuguangWang8常见特殊试剂的淬灭及处理处理要点•搅拌是否充分有效；•温度是否保持得越低越好；•有大量H2生成，要一直保持N2流；•要加计算量得淬灭剂；每1mol的LAH加2mol的水；每1g的LAH加2g的十水硫酸纳。OO+3LiAlH4+6H2O4OH4+3LiAlO2+4EtOH+4H2ConfidentialFrankRongandYuguangWang9常见特殊试剂的淬灭及处理LAHDIBAL-HLithiumAluminumHydride（xg）：1.用适量乙醚稀释后冷却到0℃；2.慢慢加入xml水；3.加入xml15％氢氧化纳水溶液；4.再加入3xml水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4;7.搅拌15分钟后过滤除盐。DiisobutylAluminumHydride（xmmol）：1.用适量乙醚稀释后冷却到0℃；2.慢慢加入0.04xml水；3.加入0.04xml15％氢氧化纳水溶液4.加入0.1xml水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4;7.搅拌15分钟后过滤除盐。ConfidentialFrankRongandYuguangWang10常见特殊试剂的淬灭及处理NOBocNBocOHCH3MgBr,(1.5eq.)Et2O,-10℃,overnightGrignardReagent常见sat.NH4Cl或NaHCO3淬灭Sat.NH4Cl淬灭NCF3OMgBrNCF3BrMgOOCF3OHOCF3OO+ABCDE80%-10%-95%Note：注意淬灭时的加料顺序将反应液到入冰水中将冰水滴加到反应液中ConfidentialFrankRongandYuguangWang11常见特殊试剂的淬灭及处理PPh3POPONB(OH)2NHBocSNNNH2SNOTfPd(PPh3)4/Na2CO31,4-Dioxane123ONHHNONBocPPh3,1.2eqC2Cl6,1.2eqEt3N,2.0eqDCM,20℃overnightNNONBoc12纯化：酸碱化处理纯化：先脱Boc，再分离极性相对较小的产物，可以将反应混合物悬浮于hexane/ether的混合溶剂中，通过非常短的硅胶柱过滤，用醚类作为洗脱剂。ConfidentialFrankRongandYuguangWang12常见特殊试剂的淬灭及处理种类处理方法*BoronCompounds加入MeOH，生成了（MeO)3B，旋蒸除去；BH3,在0℃用水或甲醇淬灭PCC/PDC通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去JonesReagent加入异丙醇直到反应体系颜色从橙色或红色变成绿色CopperSalt用饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应，再在室温下搅拌一段时间至溶液成深蓝色，分掉水相R3Sn-XByproducts可以通过KF与硅藻土的混合物过滤，也可以通过硅胶短柱，以反应溶剂（加~2-5％的Et3N）为洗脱剂来除去MetalSalts许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用Na2S水溶液来洗涤ConfidentialFrankRongandYuguangWang13不同溶剂反应的处理Acetonitrile与水混溶，方便的话在后处理前预先除去Alcohols与水及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去THF/Dioxane与水混溶，安全的做法是，在进行水相后处理时先除去DMF/DMSO大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去a)5%LiCl(aq);b)0.5NHClBenzene/toluene/xylene不溶于水，可直接萃取或先除去Di-/trialkylamines/pyridine用稀盐酸洗涤，或用10％CuSO4水溶液洗涤ConfidentialFrankRongandYuguangWang14萃取操作萃取原理利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离提纯目的萃取溶剂的选择萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的溶解度而定，同时要易于和溶质分开，最好用低沸点溶剂。一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的1/5~1/3，两者的总体积不应超过分液漏斗总体积的2/3ConfidentialFrankRongandYuguangWang15萃取操作1.长时间静置；2.加入适当的物质，使其密度差增大；对于水相，通常加入无机盐；3.因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的pH往往能使其分层；4.因碱性而产生乳化，可加入少量酸破坏；5.因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢过滤，过滤时在漏斗里铺上一层吸附剂（硅酸镁、氧化铝、硅胶），则效果更好；6.因两种溶剂（水于有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量电解质如氯化纳等，利用盐析作用加以破坏；7.对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加入极性溶剂（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。在萃取时常常出现不分层和乳化的现象Howcanwedo?ConfidentialFrankRongandYuguangWang16萃取操作萃取的次数待处理物70％30％有机相水相有机相有机相水相水相70％70％30％30％70％21％6.3％用少量溶剂多次萃取，通常萃取的次数是三次。70％＋21％＋6.3％＝97.3％在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许弃。ConfidentialFrankRongandYuguangWang17萃取操作几种特殊的有机萃取溶剂丁酮不溶于水，性质介于小分子酮和大分子酮之间。2-丁醇适宜从缓冲液中提取水溶性物质。乙酸丁酯性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸类化合物。异丙醚性质介于小分子和大分子醚之间，极性相对较小，在水中的溶解度较小，很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸。常用于萃取大极性物质的有机溶剂n-BuOH（沸点117℃，油泵旋蒸方可除去）；DCM:MeOH(10:1);EtOAc:THF(10:1);CHCl3:i-PrOH(3:1).ONNNRExampleEtOAcdoesn’twork;DCM/MeOH=10:1workwellConfidentialFrankRongandYuguangWang18酸碱化处理酸碱化原理：具有酸碱性基团的有机化合物，可以得到质子形成离子化合物，而离子化合物与母体化合物有不同的物理化学性质。NHCOOEtOClNEt3,CH2Cl2NCOOEtOANHBoc2O(???eq.)MeOHNBocBQuestions：howtopurifytheproductA,BandC：NHBocCOOEtNHBocCOOHLiOH,MeOHCConfidentialFrankRongandYuguangWang19酸碱化处理NHCOOEtOClNEt3,CH2Cl2NCOOEtOANHBoc2O(???eq.)MeOHNBocBNHBocCOOEtNHBocCOOHLiOH,MeOHC纯化：酸洗、碱洗纯化：1.原料过量--»酸洗2.BOC2过量--»H2NCH2CH2NMe2纯化：碱性条件下，有机溶剂提除杂质，再酸化ConfidentialFrankRongandYuguangWang20产物是氨基酸类的处理游离的氨基酸，可以调节pH到等电点，然后萃取或结晶。一端受保护的氨基酸，可以用酸碱倒的方法萃取纯化。NNNOBocBocOCbzKOH,THF,H2ONCbzNH2HOO12pH＝7via20％citricacidsolution，等电点—两性离子所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即为等电点。ConfidentialFrankRongandYuguangWang21产物时氨基酸类的处理氨基酸又一提纯方法可以通过上Boc，降低极性和水溶性后再进行分离。NNHRNH2CDINNRNHO12NNHRNH2CDINNRNHO12(Boc)2ONNRNOPurification3BocNNONNCDICDI副产物咪唑导致了分离的困难ConfidentialFrankRongandYuguangWang22易燃易爆或剧毒品的后处理《常见危险废物的销毁方法》种类处理方法酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜在搅拌下，加到大量冰水中，再用碱中和硫酸二甲酯在搅拌下，滴加到稀NaOH或氨水中，中和有机锂化物溶于THF中，慢慢加入过量一倍mol的EtOH，再加水稀释，最后加稀HCl至溶液变清氰化物调pH9，加入饱和NaClO溶液（1mol约需0.4L）过夜，用亚硝酸盐试纸证实NaClO已过量叠氮物调pH9，按1:50以上的浓度配成稀的水溶液，搅拌下慢慢加入饱和NaClO溶液（1g约需10ml）淬灭过氧化物在酸性水溶液中，用Fe2＋、亚硫酸盐或二硫化物还原至淀粉KI试纸呈阴性，中和碱金属氢化物纳悬浮在干燥四氢呋喃中，搅拌下慢慢加乙醇或异丙醇至不再放出氢气，澄清为止ConfidentialFrankRongandYuguangWang23易燃易爆或剧毒品的后处理Example:1Example:2NOKCN,(NH4)2CO3EtOH/H2O,60℃NNHHNOO2-12-2RRSNOHPOCl3Py.HClSNCl1-11-2NRCHON3CO2Et(1.5eq)NaOM