蒙脱石散的临床应用

蒙脱石散的临床应用常州市第一人民医院苏州大学附属第三医院孙丽君王永清修复保护蒙脱石简介又名微晶高岭石，最初在法国蒙脱城发现是天然硅铝酸盐粘土矿石，由硅、铝、钙、铁、镁等42种元素及化合物组成特点-颗粒表面积巨大，每克粉剂可100-110m2消化道表面；同时具有粘塑性，即层与层之间可滑动打开，但不散乱分离，形成连续保护层-对消化道粘膜有很强的覆盖能力，可保护粘膜不受病原微生物（病毒及细菌，如HRV、金葡菌、大肠、弯曲菌及霍乱弧菌，使其破裂、脱水、灭活）及其毒素的侵蚀，并加以吸附。但无杀菌及抑菌作用-脱霉菌、保温、灭菌、止血消炎、提高动物的成活率-在一定条件下，具有凝胶性和流动性的转换性能，可用作药物的混悬剂、粘结剂、载体和稀释剂-不进入血液，完全排出体外粘膜保护剂根据蒙脱石散的作用分类抗分泌剂吸附剂吸附剂：蒙脱石散能吸附毒素和其他可以破坏粘液内层的复合物，包括细菌肠毒素和病毒。急慢性腹泻1解毒2新生儿母乳性黄疸3高胆红素血症4婴儿红臀5口腔炎6粘膜保护剂：蒙脱石散与粘液屏障结合并改变它的流变性能，抑制粘液溶解和增加结肠粘蛋白。急慢性腹泻1防治药物胃肠道不良反应2新生儿消化道出血3肠炎4溃疡5食管炎6辅助治疗妊娠呕吐7抗分泌剂：蒙脱石散的抗炎作用可改善与炎症有关的液体分泌物的增加，增加肠道吸收能力，从而改变液体和电解质的分泌与吸收。急性腹泻1慢性迁延性腹泻2肠炎3肠易激综合症4急性水样腹泻急性水样腹泻急性水样腹泻急性水样腹泻目前，对于急性水样腹泻患者，蒙脱石散作为WHO等推荐的ORS治疗的辅助疗法，对粪便排出量和腹泻持续时间的显著影响。•思密达®在权威指南中推荐应用于腹泻治疗，且证据级别较高权威指南(共识)推荐思密达®应用于腹泻治疗属性特征洛哌丁胺铋剂水杨酸思密达消旋卡多曲作用机制明确抑制分泌√×√√防止感染脏器的毒性因子扩散××√×高效治疗各种病原体引起的腹泻与单用ORS相比显著减少粪便量×√√√与单用ORS相比，经过24-30小时治疗，可使腹泻人数减少到50%××√√起效迅速与单用ORS比较，首剂量即可见腹泻明显好转未检验×√√安全性高（无局部或系统不良反应如便秘或中枢神经系统受累）不导致便秘√×√√无其他组织中的药物活性导致系统不良反应√有可能√√不影响口服补液脱水症状消失，口服补液4-6小时后可重新进食未检验√√√EduardoSalazar-Lindo.EuropeanGastroenterology&HepatologyReview2010.①粘液层和免疫球蛋白消失②菌群失衡③糖蛋白和微绒毛消失④细胞间桥开放⑤上皮全部破坏、绒毛剥离肠道粘膜损伤是腹泻的病变基础全面修复受损肠黏膜是腹泻治疗的关键！肠道粘膜损伤与急性腹泻预后密切相关肠粘膜损伤急性腹泻吸收功能障碍营养不良消化道粘膜萎缩小肠细菌过度繁殖机体防御功能降低加重或转为慢性腹泻王卫平《儿科学》第1版高等教育出版社及时、全面修复受损肠黏膜是腹泻治疗的关键！思密达®通过多重作用有效修护肠黏膜屏障思密达®研究者手册VersionN°3/March31,2006.72小时内粪便排出量在蒙脱石散和安慰剂组（g/Kg）蒙脱石散安慰剂N72小时排便量，g/KgN72小时排便量，g/KgP秘鲁研究126102.0±65.5132118.8±92.50.032轮状病毒+26146.9±90.131187.9±122.10.039轮状病毒-10090.3±52.010197.6±69.30.048马来西亚研究14287.9±81.214490.7±94.00.007轮状病毒+1891.8±103.016184.5±192.40.002轮状病毒-12487.4±78.012879.0±65.90.434集合数据26894.5±74.4276104.1±94.20.002轮状病毒+44124.3±98.347186.8±147.2＜0.001轮状病毒-22488.7±67.522987.2±67.90.878从这张表中我们可以看到蒙脱石散组的72小时粪便排出量明显比安慰剂组低，这表明蒙脱石散对粪便排出量有一定的影响。DupontC,etal.ClinGastroenterolHepatol.2009Apr;7(4):456-62思密达口服72小时显著减少粪便排出量020406080100120140160180200安慰剂+ORSn=276,PP人群思密达+ORSn=268,PP人群安慰剂+ORSn=276,PP人群思密达+ORSn=268,PP人群104.194.5186.8124.372小时粪便排出量(g/Kg/BW)P=0.002P＜0.001DupontC,etal.ClinGastroenterolHepatol.2009Apr;7(4):456-62(94.2)(98.3)(147.2)(74.4)总体人群HRV阳性人群安47，思442009年，1-36月龄602急性水样泻患儿，在ORT基础上，给予思密达（n=299）及安慰剂（n=303）治疗。1-12月龄儿童思密达6g/d，13-36月龄思密达12g/d，口服3天后减半，直至腹泻停止。在随机对照试验中，与对照组相比，蒙脱石散显著的临床作用蒙脱石散的作用研究包括患者数结果（95%CI）腹泻持续时间的平均减少Guarino等人1076-22.7h（-24.8,-20.6）Lachaux等人Madkour等人Narkeviciute等人Vivatvakin等人Zong等人腹泻频率的加权平均差异Madkour等人125At48-72h:-0.58(-0.9,-0.3)Osman等人44At72-96h:-1.87(-3.0,-0.7)总排粪便数目的加权平均差异Madkour等人90-2.5(-3.8,-1.2)治愈的相对机会Lachaux等人254治疗3天Lexomboon等人固定作用模型：1.64（1.36,1.98）Madkour等人随意作用模型：1.55（1.29,1.87）Vivatvakin等人NNT:4(3,5)腹泻持续＞7天的风险Guarino等人804RR：0.6（0.42，0.85）NNT：14（9，42）NNT=需要治疗来阻止一个病人的腹泻持续＞7天的数目；RR=风险比SzajewskaH,etal.AlimentPharmacolTher,2006;23(2):217-27腹泻病程缩短-22.7小时3天治愈率是对照组的1.64倍SzajewskaH,etal.AlimentPharmacolTher,2006;23(2):217-27作用机制抗炎作用与粘液相互作用吸附毒素作用与细胞因子相互作用与消化分泌液的相互作用对胃肠道渗透性的影响蒙脱石散治疗急性水样腹泻的作用机制对分泌机制的影响蒙脱石散的抗炎机制可能涉及到抑制促炎症反应因子。抗炎机制可能包括在抗炎过程中由肠腔抗原引起的吸附作用，肠粘膜粘蛋白水平增加，通过粘膜细胞调节细胞因子的产生。蒙脱石散不是从肠腔内被吸收到上皮细胞的，因此可能会抑制一些肠腔内可诱导肠壁炎症的病原体。蒙脱石散的抗炎作用可能会使与炎症有关的液体分泌物的增加得到改善，从而减少腹泻。抗炎作用与粘液相互作用蒙脱石散与肠道粘液层结合诱导粘多糖发生物理化学改变改变粘液流变性抑制粘液溶解减少上皮细胞肠腔面膜的破坏保护肠粘膜蒙脱石散可与胆盐螯合保护肠粘膜免受胆盐的损害蒙脱石散明显增加粘蛋白2（MUC2）的结肠表达蒙脱石散能够有效增加粘液层的厚度，且厚度在30分钟测量时最大，并且在给药16小时后最多下降8%。组织学研究表明蒙脱石散与附着的粘液相互混合，而不是形成两个分离的层次。思密达®覆盖肠黏膜，提高黏液的质和量，加强黏膜屏障功能与粘液相互作用左图.IL-1β，iNOS，MUC2和MUC4的结肠表达。蒙脱石散的治疗与结肠粘蛋白2（MUC2）表达水平的显著增加有关。与粘液相互作用在胃蛋白酶激发前30分钟给药蒙脱石散抑制胃蛋白酶的活性抑制胃蛋白酶诱导的粘液溶解保护胃粘液层的粘性蒙脱石散能够防止胃粘膜出血和组织学上皮损伤蒙脱石散可与粘液中的粘蛋白结合在胃蛋白酶激发前16小时给药在胃蛋白酶激发前30分钟或2小时给药避免粘蛋白被炎症损伤使粘蛋白降解减少保护胃粘膜吸附毒素作用给予单端孢霉烯霉菌毒素后导致胃排空增加较早使用蒙脱石散预治疗4天，或蒙脱石散和毒素在给药前已潜伏24小时蒙脱石散和毒素同时被给予（没有提前潜伏）增加的胃排空可恢复蒙脱石散对胃排空没有影响蒙脱石散单独给药在给药前体内潜伏毒素和蒙脱石散效果是依赖毒素存在对防止胃排空加速有影响蒙脱石散可能会吸附毒素蒙脱石散在16小时内被正常清除蒙脱石散对胃排空没有影响吸附毒素作用在肠食糜PH环境中蒙脱石散通过氢离子结有效的吸附不稳定性毒素在酸性环境中（不是碱性PH中）防止毒素固定到细胞膜受体上蒙脱石散吸收外毒素蒙脱石散仅轻微吸附稳定毒素蒙脱石散具有吸附大肠杆菌和霍乱弧菌热不稳定毒素，肠产毒性大肠杆菌热不稳定毒素，和肠出血性大肠杆菌外毒素的能力。吸附毒素作用在1:2-1:6稀释的情况下，蒙脱石散能够与难辨梭菌毒素A、B、C以及产气荚膜杆菌在体外完全结合。在更高稀释中，只能观察到部分结合。当蒙脱石散潜伏在HT29-C1人结肠腺癌细胞系中时，蒙脱石散能够清除脆弱类杆菌内毒素的毒性作用。在1:2-1:32的稀释中，难辨梭菌与蒙脱石散的结合99%。在McCoy细胞系中可以看到蒙脱石散能够使难辨梭菌内毒素B降到最低。有研究推测蒙脱石散对轮状病毒和冠状病毒具有优异的病毒吸附能力。蒙脱石散能够吸附难辨梭菌内毒素与细胞因子的相互作用蒙脱石散依赖性的抑制IL-1ß的产生通过THP-1细胞对脂多糖（LPS）的刺激作出反应抑制了常见于大鼠结肠炎的髓过氧化物酶合成的增加蒙脱石散依赖性的抑制IL-8的产生通过LPS刺激肠上皮细胞TNFα和干扰素γ潜伏在肠细胞系HT29-19A的单层细胞中改变肠内屏障机能，导致从上皮层间旁漏，添加蒙脱石散完整的修复上皮层的屏障功能蒙脱石散作用在肠上皮组织的管腔侧边促炎症反应细胞因子减少降低中性粒细胞浸润和单核细胞的活化抗炎作用蒙脱石散对HT29和THP-1的作用。（上图）顶端加入蒙脱石散对通过HT29细胞LPS刺激的IL-8的分泌的作用的剂量-反应曲线。（下图）蒙脱石散对HPT-1细胞中的IL-1β的作用。与细胞因子的相互作用思密达®调节炎性细胞因子，减轻炎症GonzalezR,etal.BritishJournalofPharmacology.2004;141:951-960研究以三硝基苯磺酸(TNBS)诱导雌性Wistar大鼠成为结肠炎模型，对照组为正常大鼠IL-1ß水平；三硝基苯磺酸(TNBS)处理后的结肠炎大鼠IL-1ß水平升高；TNBS处理后使用思密达治疗1周，可见IL-1ß水平下降。差异有统计学意义。与消化道分泌液的相互作用给予霍乱毒素胃肠道周期性活动破坏蒙脱石散服用3天破坏修复单独使用甘露醇浸剂刺激结肠运动活性分裂胃和空肠的周期性游走性运动复合物导致在开始使用浸剂45-60分钟后腹泻蒙脱石散启动作用给予甘露醇浸剂3或6天结肠活动力不存在紊乱胃和空肠活动力的破坏依然存在腹泻的发展延缓7小时推测蒙脱石散可能会增加液体的吸收在不存在腹泻刺激而治疗3天的狗中，发现蒙脱石散减少胃的而不是空肠或结肠的动力。思密达®可有效修护肠黏膜屏障，改善肠黏膜通透性对分泌机制的影响微生物病原体引起的肠上皮组织管腔面膜破坏减少细菌引起的粘液溶解减少氯离子和镁的吸收增加改变净离子通量和流体变化促进吸收并中和微生物引起的水样分泌物杯状细胞分解改善表明蒙脱石散具有抗腹泻作用碳酸氢盐分泌减少氯和镁的重吸收增加碳酸氢盐的分泌减少原因：减少细菌等致病因子对黏膜和肠上皮细胞的破坏，减少杯状细胞降解加强粘液屏障，促进肠上皮细胞恢复从而抵御细菌所致水分异常分泌DupontC,VernisseB.PaediatrDrugs.2009,11(2):89-99.Cl离子分泌是肠腔水化的主要决定因素受病原影响的主要Cl离子转运子是囊性纤维化跨膜电导调节