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TKI靶向治疗“到进展停药”：对还是错？---天津市肿瘤医院放射治疗科庄洪卿内容摘要为何到进展停药？进展前停药更好？进展后停药更好？问题？为何到进展停药？当前以肿瘤大小为尺度，“到进展停药”的停药标准确立具有它的历史原因，是在一定历史条件下的产物。历史原因-1当前停药标准是在EGFR研究初期，其相关通路知识还没有完全把握的条件下制定出来的。许多靶向治疗的基础理论和基础知识并没有被理解EGFR及其相关通路的很多因子没有被探知影响TKI疗效的众多因素没有被掌握历史原因-2靶向治疗的临床试验设计受到化疗药物临床试验设计的影响在EGFR抑制剂研究初期，几乎所有的临床研究方法、参数和临床试验设计均是沿袭化疗药物的实验设计忽视了靶向治疗和化疗所根本不同的，TKI治疗过程中可能随时伴随的基因表达变化对其疗效带来的影响然而，EGFR抑制剂的疗效归根结底是由肿瘤基因表达和生物标记决定的，而不是肿瘤大小变化。因此，当前依据肿瘤大小决定的EGFR抑制剂停药标准缺乏充足的理论基础。并且，它在临床实践中可能引起很多问题。问题-1如果一个患者肿瘤体积没有增大，但是EGFR相关基因表达发生了巨大变化更多的副作用更大的经济负担问题-2如果患者肿瘤体积增大，但是EGFR相关基因表达并没有明显变化丧失其它治疗机会患者肿瘤增长更快，让患者忍受更多的疾病痛苦总之：在EGFR抑制剂应用初期，由于基础研究和临床经验的限制，到进展停药的停药标准在一定程度上是合理的，并且此标准相对规范了靶向治疗的用药，它对靶向治疗的发展起到过积极作用。但是，随着基础研究和临床试验的发展，当前停药标准已经不适应靶向治疗的需要并且已经成为靶向治疗发展的障碍，为了提高EGFR抑制剂靶向治疗的疗效，探讨新的停药标准已经成为靶向治疗发展的迫切要求。结论是否在肿瘤进展前停药更好？是否在进展前停药的问题实际上是获得性耐药的问题。引起肿瘤细胞TKI耐药的因素主要有以下几个方面：1.配体的自分泌和旁分泌；2.受体突变；3.EGFR下游通路激活；4.EGFR旁路激活。总之，当前研究显示配体的自分泌和旁分泌；受体突变；EGFR下游通路激活；EGFR旁路激活是引起肿瘤细胞TKI获得性耐药的重要机制。但是，获得性耐药的具体原因还有很多并不清楚，还有很多的内容需要我们去探讨。尽管如此，越来越多的研究表明，TKI的长期应用是肿瘤细胞获得性耐药的重要原因，并且，由此引起的获得性耐药均可能在肿瘤进展前发生，同样，这也是需要在肿瘤进展前停药的主要机制。结论在肿瘤进展后是否需要继续用药？当前，对于EGFR抑制剂在肿瘤进展后是否需要继续用药尚缺乏大样本的随机对照研究，其机制也尚待进一步探讨。但是，为数不多的小样本研究提示在肿瘤进展后继续用药可能使病人获益，也为此问题的进一步探讨提供了可能。代表性研究GregoryJR[21]等对10名服用厄洛替尼或吉非替尼后影像学确诊进展的NSCLC患者进行了研究。方法：进展后停药3周，然后继续用药结果：停用厄洛替尼和吉非替尼后临床症状加重，肿瘤体积增大，肿瘤SUV值增高。当3周后患者重新应用靶向治疗后，患者症状改善，肿瘤体积缩小，肿瘤SUV值降低。其机制是什么呢？药代动力学超过一半患者检测出现T790M耐药性突变，但T790M突变的细胞可能仅占肿瘤细胞总数的一小部分问题EGFR相关通路研究的更大进展EGFR抑制剂停药标准研究的前提和基础1.EGFR通路网络及相关因子把握的完整性2.EGFR相关因子功能把握的准确性---也就是因子的筛选。如果进展停药，下一步该怎么办？多靶点治疗---理论上看起来是完美的1.多靶点治疗的副作用。2.多靶点治疗必然会使更多的耐药相关因子激活。回归一线治疗1.一线方案用药结束已经比较久---化疗耐药有变化。2.尚缺乏研究，未有明确结论更强有力的EGFR通路阻断药物1.现缺乏强有力的临床试验支持如果进展后继续用药，何时停药？如果进展后仍然用药，用到何时？是到患者死亡，还是另外的时间？1.怎样确定患者的肿瘤获益和副作用那个占优？如果进展后继续用药，肿瘤的进展还是无法控制，是否需要加入其他治疗手段？1.如果加入，加入何种治疗，何时加入，在两种或多种治疗手段掺杂中如何评价靶向治疗的确切疗效？结语TKI靶向治疗作为基因治疗的明星，在肿瘤临床治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但是尚有许多问题等待解决。有关停药标准的研究相对较少并需要进一步探讨。综我们的观点：一如TKI靶向治疗用药需要检测一样，TKI停药也需要检测。TKI靶向治疗的停药标准要基于能够真正评价临床获益的EGFR相关基因的表达和生物标记的调节，而不是基于肿瘤体积的变化。基因治疗要基于基因表达而不是肿瘤大小。TKI靶向治疗停药标准需要改变并且在将来也一定会改变。当然，EGFR抑制剂在当前肿瘤治疗中还是一个相对较新的领域，这一治疗手段的最终完善还需要相关知识的不断积累，需要基础研究的不断深入，需要临床试验的不断总结。