10临床药物治疗学第十章神经系统常见病的药物治疗

第十章神经系统常见疾病的药物治疗第11章神经系统常见疾病的药物治疗第一节缺血性脑血管病第二节出血性脑血管病第三节癫痫第四节帕金森病第一节缺血性脑血管病IschemicCerebrovascularDiseases概述脑血管病(CerebralVascularDiseases,CVD)是各种血管源性脑病引起的脑功能障碍。CVD是NS常见病和多发病，死亡率约占所有疾病的10%，是目前人类疾病三大死亡原因之一，75%的存活者遗留瘫痪、手脚麻痹、语言障碍、痴呆等严重残疾。发病率、患病率和病死率随年龄增长而增加，65岁以上老人的发病率高达21.7％。据估算，全球每年死于脑卒中的人数达430万以上；我国现有脑卒中患者600万~700万人，每年新发200万人，每年死于脑卒中的有150万人。脑血管疾病（CVD）分类1、根据脑功能缺损持续时间短暂性脑缺血发作（TIA）*：＜24h脑卒中（stroke）：＞24h2、根据病理性质分为缺血性卒中（ischemicstroke）和出血性卒中（hemorrhagicstroke）缺血性卒中即脑梗死出血性卒中脑血栓形成*—70~80%腔隙性梗死—20%脑栓塞*—15%脑出血*蛛网膜下腔出血一、短暂脑缺血发作（TIA）*【定义】TIA（TransientIschemicAttack）是局灶性脑缺血导致突发短暂性、可逆性脑神经功能障碍。一般持续数分钟~数十分钟，24h内缓解，不留任何神经功能缺损症状。【临床特点】1、多发于中老年，男性较多；2、发作突然,病程短暂(持续数分钟~数十分钟)；3、恢复完全(多在24小时内完全恢复，不留任何症状和体征)；4、易复发,常反复发作；5、多合并高血压、糖尿病、心脏病和高脂血症。【病因与发病机制】1、微栓子学说动脉粥样硬化斑块脱落形成2、脑血管痉挛学说动脉硬化狭窄形成漩涡，刺激血管壁发生痉挛，钙拮抗剂有效。3、盗血现象锁骨下A在分出椎A之前，管腔狭窄\闭塞→该侧上肢A压力↓→脑内血液经该侧椎A流入同侧锁骨下A。4、其他疾病血液高凝状态（如真性RBC增多症、血小板增多症）、颈A外伤、颈椎病、脑内A炎、血压过低等。【临床表现】1、颈内动脉系统TIA特点：通常持续时间短，发作次数少，较多进展为脑梗死。常见症状：对侧单肢无力\偏瘫，可伴有对侧面轻瘫。—大脑中A供血区缺血。特征性状：①病变侧单眼一过性黑朦、对侧偏瘫及感觉障碍（单肢多见）；②主侧半球受累出现失语症。—大脑中A皮质支缺血累及大脑外侧裂周围。【临床表现】2、椎-基动脉系统TIA特点：持续时间长，发作次数多，发展为脑梗死机会少。常见症状：眩晕、共济失调、眼震，伴有构音障碍、吞咽困难、恶心呕吐等，多无耳鸣特征性症状：①短暂肢体无力瘫痪,无意识丧失,可很快自行站立②短暂性全面遗忘伴时间地点定向障碍，有自知力，③双眼视力障碍,视物模糊或变形、视野缺损、复视等【治疗原则】*1、预防TIA复发，防止脑梗死；2、改善脑循环，恢复脑供血；2、防治TIA后再灌注损伤，保护脑组织;3、积极治疗原发疾病，消除病因。【治疗方法】病因治疗药物治疗手术治疗（一）病因治疗针对病因，控制脑卒中的危险因素，如A硬化、高血压、心脏病、糖尿病、高脂血症和颈椎病等，消除微栓子的来源和血流动力学障碍。戒除烟酒，坚持锻炼等。（二）药物治疗1、药物治疗原则*预防TIA进展与复发;防治TIA后再灌注损伤;保护脑组织。2、治疗药物的选用与治疗机制（1）抗血小板药可减少微栓子形成，防止TIA复发及脑梗死。①阿司匹林(aspirin)：最常用。抑制血小板环加氧酶，减少TXA2合成。50~100mg,qd,连续半年或长期应用。②双嘧达莫(dipyridamole)：抑制血小板PDE活性→血小板中cAMP↑→PGI2活性↑→抑制血小板聚集。200~400mg，bid。单独应用，疗效不明显；与阿司匹林合用时剂量减半，疗效可能优于阿司匹林单用。（1）抗血小板药③噻氯匹啶(ticlopidine)：干扰ADP诱导的血小板聚合作用；增强红细胞的变形能力。250mg，餐时服，bid，疗效优于Aspirin，但副作用多、价格贵，仅用于不能耐受aspirin者。偶致粒细胞↓和血小板↓。④氯吡格雷(clopidogrel)：阻断血小板表面的ADP受体→抑制纤维蛋白原与血小板结合→抑制血小板聚集。75mg/d；可致偶致粒细胞↓和血小板↓。（2）抗凝药物用于心源性栓子引起的TIA、预防TIA复发和一过性黑朦发展为卒中。肝素：激活AT-Ⅲ，灭活多种凝血因子。华法林：竞争性对抗VitK，抑制凝血因子生成。（2）抗凝药物用法肝素2~4万U+0.9%NS500ml静滴，20~30滴/min，使凝血时间控制在20min左右(正常为7~10min)，q1~2h测定凝血酶原时间和凝血酶原活度，凝血酶原时间控制在正常的2~2.5倍，凝血酶原活度为正常的20%~30%。3~5d后口服华法林，首剂6~12mg,同时给予肝素和华法林至少5d，然后单用华法林，维持量2~6mg,qn,病情稳定后逐渐减量，减量过程4~6周，不可突然停药，以免反跳,可用于长期治疗。也可应用那屈肝素钙(低分子肝素)0.4ml皮下注射，qd，连用7d。抗凝治疗注意事项*1、严密监测凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶原活度；2、严密观察出血征象，如皮肤、粘膜出血等；3、有出血者，及时应用鱼精蛋白、维生素K1、或输新鲜血浆治疗。4、消化性溃疡或严重高血压禁用。（3）改善脑循环药通过降低血粘度或扩张脑血管改善脑部血循环。（4）脑保护剂通过抗自由基损伤或增强内源性神经营养因子的作用，保护缺血脑组织。改善脑循环药药物机制用法1.低分子右旋糖酐增加血容量,稀释血液,500~1000ml静滴/d,10~14d降低血粘度,抑制血小板聚集2.罂粟碱直接扩张脑血管60mg+5%GS250ml静滴,qd,7~14d。3.尼莫地平扩脑血管、增加RB变形力40mg,tid.或：10mg+及氟桂利嗪防止缺血再灌注引起的5%GS静滴10~14d。细胞内Ca2+超载。4.5%CO2扩张脑血管与85%~90%O2混合吸入,10~15min/次,qd。5.巴曲酶等降纤药改善血液高凝状态,可用于近期频繁发作的TIA脑保护剂药物机制用法神经节苷脂拮抗兴奋性氨基酸受体,60~100mg/次，qd增强内源性神经营养因子作用15~30日为1个疗程。纳洛酮稳定溶酶体膜,抑制炎症介质释放0.4~2mg+5%GS250ml逆转内源性阿片肽的损害静滴,qd超氧歧化酶8mg/次,肌注,每周3～4次银杏叶制剂清除自由基、抗氧化作用银杏苦内酯口服3-6个月(还维生素C、E抗血小板）TIA药物治疗目前观点首选抗血小板药频繁发作者可应用抗凝药适当应用改善脑循环药物辅助应用脑保护剂（三）手术治疗1、颈动脉内膜剥离术血管造影证实颈部大动脉有明显狭窄或闭塞病变（70%~99％），药物疗效差，患者一般情况允许者。2、血管内气囊扩张术和血管内支架植入术疗效正在评价中。病例讨论患者，男，55岁，于昨日突感左眼一过性黑曚，伴右臂无力、麻木，同时失语，持续约30分钟缓解。无眩晕、恶心、呕吐等症。高血压病史15年。吸烟每日两盒。查体：血压165/100mmHg。听诊左颈动脉有杂音，其余未见异常。实验室检查：Hb16.5g/dL，Hct51%，血浆总胆固醇浓度275mg/dL（正常120～220mg/dL）。多普勒检查见颈动脉粥样硬化。临床诊断：颈内动脉系统TIA。问题：①对该患者的治疗原则是什么？②对该病例应主要选用哪些药物治疗？二、脑梗死脑梗死(cerebralinfraction)：是缺血性脑卒中(ischemicstroke)的总称，包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性梗死等，使脑血液供应障碍引起缺血、缺氧，导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化。脑血栓形成和脑栓塞脑血栓形成(cerebralthrombosis)：是脑A主干或皮质支A粥样硬化，导致管壁增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，导致相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。脑栓塞(cerebralembolism)：是各种栓子随血流进入颅内动脉使血管腔急性闭塞，引起相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。脑血栓形成脑栓塞【病因与发病机制】脑血栓形成1、脑动脉管壁病变粥样硬化附壁血栓、动脉炎等，高脂血症、糖尿病、高血压可加速脑A硬化。2、血液成分改变血中脂蛋白、纤维蛋白原增加、红细胞增多症、血小板增多症等。脑栓塞1、心源性如风湿性心内膜炎、风心二狭伴房颤、细菌性心内膜炎、心梗附壁血栓、先心、心脏手术等引起的栓塞。2、非心源性如气体栓塞、脂肪栓塞、A粥样硬化斑块脱落/附壁血栓等。【临床特征】脑血栓形成脑栓塞1、多发于中老年，多有高血压、A硬化病史；2、起病突然，但症状体征进展缓慢，数小时甚至1~2天达高峰；3、常在睡眠中发病，清晨醒来时发现偏瘫\单瘫、失语等；4、多数患者意识清醒。5、部分患者发病前有TIA发作史。1、中青年居多，多与心脏病有关；2、起病急骤，数秒~数分钟内症状达高峰；3、常有突发的面瘫、上肢瘫、偏瘫、失语、偏盲、局限性癫痫发作，或偏身感觉障碍等局部脑病症状。4、半数患者起病时意识丧失5、起病前无先兆。【治疗原则】*1、尽快恢复缺血区供血：溶栓2、阻止脑梗死进展：降纤、抗凝、抑制血小板聚集3、防治脑水肿4、保护脑细胞【药物治疗】（一）药物治疗机制*阿替普酶（alteplase）：为组织型纤溶酶原激活剂，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，降解纤维蛋白，溶解血栓。尿激酶（urokinase,UK）：直接激活纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，溶解血栓。（一）药物治疗机制*巴曲酶（batroxobin）及降纤酶（defibrase）:分解纤维蛋白原，促使血中组织型纤溶酶原激活剂释放，降低血粘度，抑制RBC凝集，增强RBC变形能力，改善微循环。肝素（heparin）:激活AtⅢ，灭活多种凝血因子。甘露醇:为高渗脱水剂，能使组织间液水分向血浆转移，使脑组织脱水，梗死区周围水肿减轻。（二）治疗药物的选用1、溶栓治疗＊溶栓药机制用法必须在发病3h内应用,阿替普酶激活与纤维蛋白原0.9mg/kg(最大剂量90mg)，（rt-PA）结合的纤溶酶原先静脉推注10%(1min)，其余静滴,60min滴完。发病6h内应用,尿激酶直接激活纤溶酶原100万~150万U+NS100~200ml静滴溶栓治疗注意事项*（1）溶栓治疗同时给予胃黏膜保护剂，防止胃出血；（2）定期神经功能评估，若出现剧烈头痛、BP剧升、恶心呕吐，应立即停止，并复查颅脑CT;（3）监测BP，若SBP≥185mmHg或DBP≥105mmHg，可选用β阻断药；若SBP＞230mmHg或DBP＞140mmHg，可静滴硝普钠；（4）密切观察出血征象，定期查出、凝血时间和血小板计数等（出血一般发生于溶栓后24h）；（5）溶栓治疗24h内一般不用抗凝、抗血小板药。2、降纤治疗巴曲酶（batroxobin）:可显著降低纤维蛋白原水平，症状改善快且较明显，安全性较好。首剂10BU，以后隔日5BU，静注，3~4d。降纤酶(defibrase)：急性期10U,qd,3~4d；非急性期首剂10U,维持量5~10U,qd,2周。3、抗凝治疗在大多数完全性卒中病例未显示有效，似乎不能影响已发生的卒中过程。《中国脑血管病防治指南》建议，急性脑梗死一般不推荐常规立即使用抗凝药；为防止血栓扩大、进展性卒中、溶栓后再闭塞，可短期应用。溶栓24h后，可使用小剂量的肝素、低分子肝素、华法林等(见TIA)。3、抗凝治疗*注意：易发生出血倾向。①应严密监测凝血时间和凝血酶原时间；②严密观察出血征象，如皮肤、粘膜出血等；③有出血者，及时应用鱼精蛋白、维生素K1、或输新鲜血浆治疗；④消化性溃疡或严重高血压禁用。4、抗血小板大规模、多中心随机对照临床试验显示，急性脑梗死24h后应用抗血小板药阿司匹林、或合用双嘧达