美国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南

53中国卒中杂志2011年1月第6卷第1期・指南与规范・美国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南杜万良，栾璟煜，王春育，陈盼，李姝雅，张倩，袁怀武，朱先进，周娟，李晓蕾，郑博文，杨晓萌，冯皓，徐莹鑫，石玉芝，魏玉桢，韩利坤，孙莉，孙娆，段婉莹，王琳，李朝霞，马佳，邰宏飞，赵萍，石庆丽，谭颖，张瑞云，冷昕祎，黄上萌，刘萍，邱彩霞，杨华俊，孙小英，王玮婧，佟梦琦，黄曦妍，李理，张蓉作者单位100050北京市首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者杜万良[e-mail]【摘要】本指南用于缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）的幸存者，为他们提供有关预防缺血性卒中全面和及时的循证医学建议。循证医学建议包括对危险因素的控制、对动脉粥样硬化性疾病的干预、对心源性栓塞的抗血栓治疗、对非心源性卒中的抗血小板药物的使用等。还有针对一些特殊情况进一步预防卒中复发的建议：包括动脉夹层、卵圆孔未闭、高同型半胱氨酸血症、高凝状态、镰状细胞病、脑静脉窦血栓形成、女性卒中（尤其是与妊娠和绝经后激素替代治疗相关的卒中）、脑出血后抗凝血剂的应用以及在其他高危人群中指南执行的特殊措施等。【关键词】美国心脏协会科学声明；脑缺血发作，短暂性；卒中；卒中预防卒中具有高病死率和高发病率。有短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）或卒中病史的患者复发的风险增加。每年795000例新发卒中患者中，大约1/4为复发性卒中。由于大部分TIA患者并未被上报至医疗保健中心，TIA的真实患病率很难估计。流行病学研究帮助我们明确复发性卒中的决定因素，并与临床试验的结果一起，为降低卒中风险提供循证医学建议。值得注意的是，许多现有数据多来自于老年人、女性和不同种族的人群研究，且数量有限，目前公布的结论仍需要更多的研究予以验证。本文的主旨是为曾有缺血性卒中或TIA病史的患者提供预防卒中复发的循证医学建议。建议遵循美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）和美国心脏病学会（AmericanCollegeofCardiology，ACC）的疗效确定性和证据等级分类方法（表1、2）。尽管卒中预防是关注的主要结局，但卒中或TIA后血管性结局亦应受到关注，包括卒中、心肌梗死（myocardialinfarction，MI）和血管性死亡，降低血管性结局方面的证据也采用等级分类方法。本文是为有能力对缺血性卒中进行个体化病因诊断的临床医生提供建议，帮助他们选择可以降低复发性事件和其他血管性结局的治疗方法。TIA是卒中的重要预警信号。TIA发病90天内卒中风险高达17％，发病1周内卒中风险最高。由于TIA和缺血性卒中的预防方法可通用，近年来二者的差别趋于弱化。TIA和缺血性卒中发病机制相同，但因严重程度和病因不同预后可能不同。二者根据诊断评估的时间和病情程度区别定义。传统临床定义TIA为局灶性神经症状体征持续＜24h。随着现代脑影像技术的广泛应用，多达1/3的患者症状持续＜24h，但影像表现仍有梗死灶。因此，提出了基于组织学的TIA定义：脑、脊髓或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，无急性脑梗死证据。值得注意的是，本指南提到的多数研究采用的是传统临床定义。不管采用哪种定义，本指南推荐建议对TIA和卒中患者均适用。根据局灶性脑损伤的可能机制和血管损伤的类型和定位，缺血性卒中可分为不同类型。经典的分类方法是：大动脉粥样硬化性梗死（颅内或颅外）、心源性脑栓塞；小血管病变、其他原因所致的缺血性卒中（如动脉夹层分离、高凝状态ChinJStroke,Jan2011,Vol6,No.154表2AHA建议中建议类型和证据水平的定义建议类型Ⅰ类有证据表明和/或普遍共识表明该措施或治疗有用、有效Ⅱ类关于该措施或治疗的有用性/有效性存在着证据冲突和（或）意见分歧Ⅱa类大多数证据或意见支持该措施或治疗Ⅱb类有用性/有效性未能得到证据或意见的充分证实Ⅲ类有证据表明和（或）普遍共识表明该措施或治疗无用/无效，而且某些情况下甚至可能有害治疗建议A级证据资料来自于多个随机临床试验B级证据资料来自于单个随机试验或非随机研究C级证据专家共识、病例研究、治疗标准诊断建议A级证据资料来自于多个采用参考标准进行盲法评价的前瞻性队列研究B级证据资料来自于一个单独的A级研究或者一个或多个病例对照研究或者采用参考标准未进行盲法评价的的研究C级证据专家共识表1采用的建议类型和证据水平疗效大小Ⅰ类获益＞＞＞风险应当实施操作/给予药物治疗Ⅱa类获益＞＞风险需要研究目的集中的进一步研究实施操作/给予药物治疗是合理的Ⅱb类获益＞风险需要研究目的广泛的进一步研究。需要更多的登记数据可以考虑实施操作/给予药物治疗Ⅲ类风险＞获益由于无益并可能有害，不应实施操作/给予药物治疗疗效肯定性（精确性）评价A级证据研究人群数量众多*数据源于多个随机临床试验或荟萃分析◆建议认为操作或药物治疗有用/有效◆证据充分，源于多个随机试验或荟萃分析◆建议支持操作或药物治疗有用/有效◆证据源于多个随机试验或荟萃分析，存在某些矛盾◆建议不能确定操作或药物治疗有用/有效◆证据源于多个临床试验或荟萃分析，存在较大矛盾◆建议认为操作或药物治疗无用/无效，并可能有害◆证据充分，源于多个临床试验或荟萃分析B级证据研究人群数量有限*数据源于单个随机试验或某些非随机研究◆建议认为操作或药物治疗有用/有效◆证据源于单个随机试验或某些非随机研究◆建议支持操作或药物治疗有用/有效◆证据源于单个随机试验或某些非随机研究的证据，存在某些矛盾◆建议不能确定操作或药物治疗有用/有效◆证据源于单个随机试验或某些非随机研究，存在较大矛盾◆建议认为操作或药物治疗无用/无效，并可能有害◆证据源于单个随机试验或某些非随机研究C级证据研究人群数量极其有限*仅依据专家共识意见，病例对照研究，或临床经验◆建议认为操作或药物治疗有用/有效◆仅依据专家意见、病例对照研究或临床经验◆建议支持操作或药物治疗有用/有效◆仅依据专家意见、病例对照研究或临床经验，其中存在分歧◆建议不能确定操作或药物治疗有用/有效◆仅依据专家意见、病例对照研究或临床经验，其中存在分歧◆建议认为操作或药物治疗无用/无效，并可能有害◆仅依据专家意见、病例对照研究或临床经验写建议采用的语句△应当推荐需要有用/有效/有益合理可能有用/有效/有益可能推荐或需要可以考虑可能合理有用性/有效性/有益性未知/未明/未确定或未证实不推荐不需要不应当无用/无效/无益可能有害注：*来自临床试验或登记的数据，不同亚人群中的有用性/有效性，如性别、年龄、糖尿病史、MI病史、心力衰竭史、阿司匹林服用史。基于B级或C级证据提出的建议并不意味着建议缺乏说服力。本指南中论述的很多重要临床问题并未付诸临床试验。即使没有随机试验，仍有非常明确的临床共识，认为某种检查方法或治疗方法有用或有效。△就一种疗法与另一种疗法比较的建议（只是Ⅰ类和Ⅱa类建议、A级和B级证据）来说，这些词或短语可能会附加上“优先于”或“选择…而不是…”以提示倾向性。比如，“推荐A疗法优先B疗法用于…”或“选择A疗法而不是B疗法用于…是合理的”。研究如支持使用比较动词，应当对评估的疗法或策略进行直接比较或镰状红细胞病）、不明原因的缺血性卒中。根据缺血性卒中发病机制确定的分类远不如人意，显示闭塞动脉或定位栓塞来源的诊断性检查也不够充分。关于TIA或卒中患者诊断性检查的操作时机和类型的具体建议不是本指南讨论范围；所有卒中患者至少应接受颅脑计算机断层扫描（computedtomography，CT）或核磁共振（magneticresonanceimaging，MRI）检查以55中国卒中杂志2011年1月第6卷第1期鉴别缺血和出血事件，TIA和缺血性卒中患者均应接受足以排除各种高风险状况的检查，如颈动脉狭窄或心房颤动（atrialfibrillation，AF）引起的缺血症状。1TIA或缺血性卒中患者危险因素控制1.1高血压高血压定义为收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。据估计，美国约有7200万高血压患者。总的来说，收缩压与舒张压均与卒中风险相关，即使收缩压为115mmHg，血压与卒中风险依然相关。随机对照试验的荟萃分析显示，降低血压能使卒中风险下降30％～40％。即使没有药物疗效的确切证据，血压下降幅度越大，卒中风险越低。基于证据提出高血压患者血压筛查和治疗建议，美国卒中协会（AmericanStrokeAssociation，ASA）指南从缺血性卒中一级预防方面对其进行概述，国家联合委员会第7次报告（theSeventhReportoftheJointNationalCommittee，JNC-7）就高血压预防、发现、评估及治疗做了详细说明。JNC-7强调生活方式改变在高血压处理中的重要性。降压相关生活方式干预包括：减轻体重（包括限盐）、摄取富含水果、蔬菜和低脂乳制品的饮食、规律的有氧体力活动以及限制酒精摄入。尽管大量随机试验和荟萃分析支持高血压治疗对预防主要心血管疾病，特别是卒中的重要性，但很少有试验直接针对卒中或TIA患者二级预防中的降压治疗。普遍缺乏明确的数据以指导急性缺血性卒中血压升高的即刻处理，推荐采用谨慎的方法，开始治疗的最佳时间尚未确定。一项随机试验的荟萃分析显示，降压治疗能降低卒中或TIA后复发卒中的风险。该荟萃分析包括至2002年进行的7个随机试验：荷兰TIA试验（阿替洛尔，一种β受体阻滞剂），卒中后降压治疗研究（PoststrokeAntihypertensiveTreatmentStudy，PATS；吲达帕胺，利尿剂），心脏结局预防评价[HeartOutcomesPreventionEvaluation，HOPE；雷米普利，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI）]；以及培哚普利预防卒中复发研究（PerindoprilProtectionAgainstRecurrentStrokeStudy，PROGRESS；培哚普利，ACEI，合用或不合用吲达帕胺），以及其他三个更小规模的试验。这些试验共纳入15527例患者，随机选自TIA或脑出血发生后3周至14个月的患者，随访2～5年。没有关于非药物干预效果的试验。总体而言，抗高血压药物能显著减少复发性卒中[相对风险（relativerisk，RR）0.76，95％可信区间（confidenceinterval，CI）0.63～0.92]、MI（RR0.79，95％CI0.63～0.98）及所有的血管事件（RR0.79，95％CI0.66～095）。在高血压患者组或所有的患者（有或无高血压）进行分析时，血压下降的影响是类似的。收缩压下降幅度越大，卒中复发的危险性越低。但由于试验样本量小限制了抗高血压治疗措施之间的比较。单用利尿药或合用ACEI显著减少复发性卒中，但利尿剂合用β受体阻滞剂或单用ACEI无此疗效。但是这些研究结果统计学意义有限，尤其因为在这些试验中未评估β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂等药物的作用。在本次荟萃分析之后，又有2个随机大样本卒中后抗高血压治疗试验：二级预防中依普沙坦与尼群地平降低卒中后发病率及病死率的比较（MorbidityandMortalityAfterStroke，EprosartanComparedwithNitrendipineforSecondaryPrevention，MOSES）试验和卒中二级预防有效性研究（PreventionRegimenforEffectivelyAvoidingSecondStrokes，PRoFESS）。在MOSES中，1405例患有高血压病及2年内发生过1次卒中或TIA的患者被随机分为依普沙坦组和尼群地平组。两组间血压降低的幅度是相似的。在依普沙坦组总的卒中和TIA（计数复发事件）频率较少[发病密度比（incidencedensityratio，IDR）0.