自免肝-慕尼黑肝病中心

胆汁淤积性肝病,自身免疫性肝炎,和重叠综合征GeraldDenk医学二系/慕尼黑肝病中心慕尼黑肝移植中心UniversityHospitalMunich-GrosshadernLudwig-Maximilians-UniversityMunich,德国自身免疫性肝病ModifiedaccordingtoC.RustAIHPBCPSC肝细胞胆管自身免疫性肝病ModifiedaccordingtoC.Rust;histopathologicimagescourtesyofC.MakeschinAIH界面炎PBC旺炽性胆管病变PSC胆管周围同心性纤维化肝细胞BileductsAIH自身免疫性肝炎肝细胞胆管ModifiedaccordingtoC.Rust;histopathologicimagecourtesyofC.Makeschin•发病率1-2/100,000/年•患病率11–17/100,000•主要累及女性3.6:1•任何种族•任何年龄•中位生存期3.3年•10年存活率27%Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213;Kirketal.Gut1980;21:78-83自身免疫性肝炎流行病学自身免疫性肝炎预后Kirketal.Gut1980;21:78-83ModifiedaccordingtoC.Rust012345678910PrednisoloneControlSurvival(%)Follow-up(years)10080604020•ALT或orASTALP•IgG,血清总球蛋白或者g-球蛋白升高•自身抗体:ANA,ASMA,LKM,(SLA)•肝组织学:界面炎，浆细胞浸润,玫瑰花结•无其他肝病自身免疫性肝炎诊断标准Alvarezetal.JHepat1999;31:929-938自身免疫性肝炎AutoimmuneHepatitis诊断标准DiagnosticCriteriaAlvarezetal.JHepat1999;31:929-938;ClinicGuidelineMed.KlinikII2005•ANAorASMA≥1:401分•ANAorASMA≥1:80•orLKM≥1:402分•orSLA阳性•(自身抗体最大可获得2分的积分)•IgG升高1分•1,1xULN2分•组织学(诊断必需):•符合自身免疫性肝炎1分•典型的自身免疫性肝炎2分•无病毒性肝炎2分≥6分:可能诊断AIH≥7分:确定诊断AIH自身免疫性肝炎简化的诊断标准Hennesetal.Hepatology2008;48:169-176•1型自身免疫性肝炎(80%):•ANA和/或ASMA,(SLA抗可溶性肝抗原抗体)•2型自身免疫性肝炎:尤其儿童•LKM-1和/或LC-1和/或LKM-3,(SLA)•（抗肝肾微粒体抗体-1和/或LC-1和/或抗肝肾微粒体抗体-3•，(抗可溶性肝抗原抗体)）自身免疫性肝炎分类Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213自身免疫性肝炎治疗指征•免疫抑制剂的绝对适应症：存在显著的活动性炎症(ALT或AST10倍正常上限;5倍正常上限+g-球蛋白≥2倍正常上限)或者融合性或多小叶坏死。•生化学和组织学轻度异常的患者评估风险-获益比后考虑是否给予免疫抑制剂治疗。•无活动的肝硬化患者以及疾病没有活动或轻度活动的患者不需要免疫抑制剂治疗。Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213自身免疫性肝炎标准治疗•激素:泼尼松（龙）起始剂量40–60mg/天治疗2周，然后每周减量10mg到剂量为30mg,然后每周减量5mg到维持剂量或者在减量的过程中联用硫唑嘌呤.•硫唑嘌呤:1–2mg/kg体重/d,激素治疗1-2周后开始使用Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213;ClinicguidelineMed.KlinikII2005自身免疫性肝炎其它治疗选择•布地奈德(剂量可达到3x3mg/d)•6-巯基嘌呤•霉酚麦考酸酯MMF(剂量可达到2x1g/d)•环孢素A•他克莫司•甲氨蝶呤•熊去氧胆酸•(难治性AIH使用利妥昔单抗)Mannsetal.Hepatology2010;51:2193-2213;Buraketal.CanJGastroenterol2013;27:273-280原发性胆汁性肝硬化PBC胆管I期IV期ModifiedaccordingtoC.Rust;histopathologicimagescourtesyofC.Makeschin原发性胆汁性肝硬化流行病学•发病率1.1/100,000/年•患病率13.2/100,000•主要累及女性10:1•中年Boonstraetal.LiverInt2014;doi:10.1111/liv.12434;Parikh-Pateletal.Hepatology2001;33:16-21原发性胆汁性肝硬化诊断标准•ALP升高至少6个月和AMA≥1:40(90%)和/或AMA-M2阳性(anti-PDC-E2（2-酮戊二酸脱氢酶复合体））•组织学旺炙性胆管病变EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267HistopathologicimagecourtesyofC.Makeschin原发性胆汁性肝硬化临床表现•血清IgM升高•血清胆固醇升高•存在特异性抗核抗体:anti-Sp100,anti-gp210(特异性高,敏感性低)•黄色瘤•皮肤瘙痒EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267特殊表现：AMA阴性-PBC•ALP升高至少6个月•AMAs检测不到•和•组织学旺炽性胆管病变或者•存在特异性抗核抗体:抗-Sp100,抗-gp210EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267免疫介导的胆管损伤毒性胆汁酸加重胆管损伤毒性胆汁酸在肝细胞内淤积肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化慢性肝衰竭发病机制原发性胆汁性肝硬化治疗UDCA(13-15mg/kg/d)肝移植ModifiedaccordingtoC.Rust;Beuersetal.Hepatology1998;28:1449-1453熊去氧胆酸的历史Beuers,NatClinPractGastroenterolHepatol2006;3:318-328•UDCA由中国人发现•自唐朝起(公元前618-907)，从中国黑熊胆汁内提取出的含UDCA的中药就用于各种疾病的治疗.UDCA作用的分子机制Ca2+NtcpBsepMrp2[Ca2+]iCa2+PKCaPKCaaModifiedaccordingtoU.Beuers;Beuers,NatClinPractGastroenterolHepatol2006;3:318-328Erk1/2胆汁淤积TUDCATUDCARasRasSrcp38Ca2+PKAUDCA是PBC的治疗选择•早期PBC患者接受UDCA治疗后生存率与健康人群相似•UDCA可以改善对UDCA有较好生化应答的进展期PBC患者的生存率•挪威的一项研究表明，182例PBC患者经UDCA治疗生存率延长2年，具有较好的成本-效益比(151.403欧元vs.157.741欧元医疗花费).Bobergetal.AlimentPharmacolTher2013;38:794-803;Kuiperetal.Gastroenterology2009;136:1281–1287;EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267UDCAistheTreatmentofChoiceinPrimaryBiliaryCirrhosisUDCA对早期PBC患者生存率的影响PBC(I-II期)ModifiedaccordingtoC.Rust巴黎II标准:经UDCA治疗1年后胆红素正常,ALP和AST≤1.5Corpechotetal.JHepatol2011;55:1361-136750%60%70%80%90%100%051015SurvivalrateswithoutadverseoutcomeYearsResponsetoUDCA(n=79)NoresponsetoUDCA(n=86)p0.001UDCA是PBC治疗的选择标准剂量13–15mg/kg体重/天EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267什么是治疗有应答？•血清胆红素≤1mg/dl,ALP≤3ULN,AST≤2ULN(巴黎标准)Or•ALP较基线下降40%或者恢复正常(巴塞罗那标准)经过一年的UDCA治疗EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267毒性胆汁酸加重胆管损伤毒性胆汁酸在肝细胞内淤积肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化慢性肝衰竭发病机制原发性胆汁性肝硬化治疗UDCA肝移植ModifiedaccordingtoC.Rust;Beuersetal.Hepatology1998;28:1449-1453Gongetal.,CochraneDatabaseSystRev2007,CD005526&CD006000Giljacaetal.CochraneDatabaseSystRev2010,CD004385硫唑嘌呤环孢素霉酚麦考酸酯免疫介导的胆管损伤免疫介导的胆管损伤毒性胆汁酸加重胆管损伤毒性胆汁酸在肝细胞内淤积肝细胞损伤，凋亡，坏死，纤维化，硬化慢性肝衰竭发病机制原发性胆汁性肝硬化治疗肝移植ModifiedaccordingtoC.Rust;Beuersetal.Hepatology1998;28:1449-1453布地奈德UDCA(13-15mg/kg/d)对UDCA无应答的PBC患者使用布地奈德联合UDCA治疗EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267•布地奈德6–9mg/d•警告:禁用于肝硬化患者•(存在门静脉血栓形成风险!)未来：Obeticholic胆酸(6-乙基-鹅去氧胆酸)?Nevensetal.JHepatol2014;60:S525-526EASL2014:•Obeticholic胆酸可改善对UDCA无应答的PBC患者的生化和临床指标•主要的副作用:皮肤瘙痒•作用机制:核受体法尼酯衍生物X受体（FXR）激动剂未来：贝特类药物？Cuperusetal.CurrOpinGastroenterol2014;30:279-286•体内和体外实验证实贝特类药物具有抗胆固醇、抗炎和抗纤维化的作用。•其推测的作用机制为：激活过氧物酶增殖活性受体•目前缺乏已完成的大规模临床试验原发性硬化性胆管炎ModifiedaccordingtoC.Rust;ERCPimagecourtesyofJ.SchirraPSC肝细胞胆管原发性硬化性胆管炎流行病学Lutzetal.DtschÄrzteblInt2013;110:867–874;Lindkvistetal.Hepatology2010;52:571-577•发病率1.2/100,000/年,上升趋势•患病率4–16/100,000•主要累及男性62–70%•中年•常伴随慢性炎症性肠病(尤其是溃疡性结肠炎,60–80%)原发性硬化性胆管炎诊断标准•胆汁淤积的指标升高(ALP,GGT)和•影像学胆管系统胆汁淤积性改变•(ERCP,MRCP:多病灶狭窄和节段性扩张)•除外其他胆汁淤积性疾病EASLCPG.JHepatol2009;51:237-267原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准ERCPERCPimagescourtesyofJ.Schirra狭窄狭窄部位前的扩张原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准狭窄狭窄部位前的胆管扩张MRCPMRCPimagescourtesyofH.Kramer原发性硬化性胆管炎的特点诊断标准MRCPERCPimagecourtesyofJ.Schirra,MRCPimagecourtesyofH.KramerERCP原发性硬化性胆管炎的特点可选择