10第十章激素类药物

第十章激素类药物《药物化学》配套光盘背景介绍激素（Hormone），又称为荷尔蒙，是由高分化的内分泌细胞产生并直接分泌入血的化学物质。对人类的繁殖、生长、发育、代谢、其他各种生理功能、行为变化以及适应内外环境等，都起着重要的调节作用。背景介绍实例：激素对人体的影响激素分泌过多、过少分别会引起什么疾病？过多：巨人症过少：侏儒症生长激素过多：低血糖过少：糖尿病胰岛素主要内容掌握熟悉了解甾体激素的基本结构、分类、命名、一般性质；典型药物雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构及其特点、理化性质及临床用途。枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的松、曲安奈德、甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构及其特点、理化性质及临床用途。雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及降糖药物的发展；降血糖药物的作用特点。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结激素类药物学以致用主要内容重点难点甾体激素的基本结构、分类、命名、一般性质；雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构及其特点、理化性质。甾体激素的命名；胰岛素的结构及其特点、理化性质。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用激素类药物主要内容第一节学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第二节胰岛素及口服降血糖药概述雌激素及抗雌激素雄激素及蛋白同化激素孕激素及抗孕激素肾上腺皮质激素甾体激素胰岛素口服降血糖药激素类药物主要内容第一节学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第二节胰岛素及口服降血糖药甾体激素激素类药物蛋白同化激素与兴奋剂糖皮质激素的“四抗”糖尿病与胰岛素主要的胰岛素类似物主要内容第一节学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第二节胰岛素及口服降血糖药小结甾体激素小结激素类药物主要内容单选题多选题简答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用案例分析激素类药物甾体激素具有甾体结构的激素统称为甾体激素（SteroidalHormones）甾体激素具有极重要的医药价值维持生命调节生理功能影响发育调节免疫概述甾体激素发展替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现甾体激素基本结构123456789101112131415161718191818192021甾烷雌甾烷雄甾烷孕甾烷ABCD环戊烷并多氢菲（甾烷）甾体激素分类（按结构）123456789101112131415161718191818192021甾烷雌甾烷雄甾烷孕甾烷ABCD雌甾烷雄甾烷孕甾烷根据以上母核，可将甾体激素分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类三类药物。甾体激素分类（按药理作用）性激素雄激素（甲睾酮）雌激素（雌二醇、己烯雌酚）孕激素（黄体酮）肾上腺皮质激素糖皮质激素（地塞米松、氢化可的松）盐皮质激素（醛固酮、去氧皮质酮）甾体激素命名系统命名法1.基本方法（1）编序号；（2）选母体。即从雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷三个母核中选择一个和被命名药物结构最接近的母核作为母体；（3）从被命名药物结构中将母体部分去除后，剩下的基团作为取代基，放在母体前（单键取代基）或母体后（烯或酮基），并在取代基前标明该取代基的位置、和构型。甾体激素命名系统命名法2.基本规定取代基位于甾环环平面上方，用实线“——”相连，为β构型；取代基位于甾环环平面下方，用虚线“……”相连，为α构型；如取代基构型未定，用波纹线相连，为ζ构型；甾体激素命名系统命名法2.基本规定去甲基或降（nor）——表示与母体相比，失去1个甲基或环缩小1个碳原子；高（homo）——表示与母体相比，环扩大1个碳原子；烯、二烯——表示结构中有1个或2个双键；酮、二酮——表示结构中有1个或2个羰基。甾体激素命名系统命名法3.举例OOHCH3H3COH3CCH3OHHHH17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮孕甾－4－烯－3，20－二酮甾体激素课堂活动OFOHCH3COHOCH2OHOOHHOOOH请同学们命名以下药物：甾体激素命名以类似化合物为母体进行命名先选择一个和被命名药物结构类似的药物作为母体，而后将二者的差异采用以下规则标明即可。1.基本方法2.基本规则氢化：表示增加两个氢原子去氢：表示减少两个氢原子失氧：表示少一个氧原子△：表示双键3.举例可的松OOHOHCOCH2OH增加2个H可的松OOHOHCOCH2OH氢化可的松氢化（）氢化可的松命名OOHOHOOOOHOHHOOOOHHOOOHCOOHHOO可的松氢化可的松皮质酮醛固酮OOHOHOOOOHOHHOOOOHHOOOHCOOHHOO可的松氢化可的松皮质酮醛固酮甾体激素许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。部分甾体激素药物与硫酸的呈色反应详见教科书表10-1甾体激素的一般性质呈色反应1.与强酸的呈色反应甾体激素的一般性质呈色反应2.官能团的呈色反应（1）C17－α－醇酮基皮质激素类药物α－醇酮基具有还原性能与氧化剂四氮唑盐反应呈色醋酸泼尼松+氯化三苯四氮唑试液OH-红色甾体激素的一般性质呈色反应（2）酮基C3－酮基/C20－酮基，均能与2，4－二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。醋酸可的松或氢化可的松醇液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。（3）甲基酮黄体酮具有甲基酮结构，其碱性条件下的亚硝基铁氰化钠反应是专属鉴别反应。甾体激素的一般性质呈色反应（4）有机氟含氟的甾体激素药物如地塞米松、氟轻松有机破坏后得到无机F-，显F-的鉴别反应（5）酚羟基雌激素C3有酚羟基如己烯雌酚、雌二醇能发生三氯化铁反应甾体激素的一般性质沉淀反应（1）C17－α－醇酮基皮质激素类药物α－醇酮基具有还原性与斐林试剂氧化亚铜沉淀（砖红色）与多伦试剂金属银沉淀（黑色）甾体激素的一般性质沉淀反应（2）炔基炔雌醇、炔诺酮有炔基与硝酸银试液反应产生白色的沉淀炔雌醇银盐沉淀炔诺酮银沉淀（3）有机氯含有机氯的甾体激素药物如丙酸氯贝他索、丙酸贝氯米松有机破坏后得到无机Cl-，与硝酸银反应生成白色的氯化银沉淀。甾体激素的一般性质熔点测定制备衍生物测定其熔点利用甾醇、甾酮类药物与一些试剂反应生成酯、肟、缩氨脲，或利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体，然后测定其熔点进行鉴别。雌激素与抗雌激素雌激素雌甾烷类（A环芳香类）1923年从卵巢提取物中发现，为最早被发现的甾体激素由雌性动物卵巢分泌产生促进雌性动物性器官成熟及第二性征发育主用于雌激素缺乏症、性周期障碍、绝经症状、骨质疏松及乳腺癌、前列腺癌等。常与孕激素组成复方避孕药天然雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇雌酮雌三醇，活性比1:0.3:0.1雌二醇雌三醇雌酮雌激素与抗雌激素雌激素的结构修饰雌二醇在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。为得到可以口服的雌激素，需进行结构修饰修饰目的：使用方便、能够口服、能够长效成酯炔基化成醚、成酯雌激素与抗雌激素雌激素的结构修饰炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，活性是雌二醇的10－20倍。炔雌醚（炔雌醇-3-环戊醚）口服及注射长效雌激素。尼尔雌醇（乙炔雌三醇的环戊醚），我国自行研制开发。活性小于炔雌醚，口服一片5mg可延效一个月。雌激素与抗雌激素苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。雌激素与抗雌激素雌激素的结构修饰天然雌激素代用品天然雌激素在动物体内含量较少，且来源非常有限，所以人们试图寻找结构简单、制备方便的代用品。通过对雌激素构效关系的研究发现，甾核对于雌激素的活性是非必需的，3-位和17-位的含氧功能基才是雌激素的药效结构。经过合成和筛选得到己烯雌酚，作用与雌二醇相近，比甾体雌激素便宜，而且可以口服。雌激素与抗雌激素抗雌激素三苯乙烯类氯米芬(Clomifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)。与雌激素受体有强而持久的结合力，但二者结合体不能进入靶细胞核，不能与染色体适当结合产生雌激素效应，从而达到雌激素拮抗作用。他莫昔芬因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。ClONC2H5C2H5ONCH3CH3H3C氯米芬他莫昔芬雌激素与抗雌激素HOHHHHCOHH3雌二醇Estradiol雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。和硫酸作用显黄绿色荧光。因结构上有酚羟基，具还原性，见光易被氧化变质。有酚羟基，加三氯化铁呈草绿色，再加水稀释，则变为红色。主用于治疗卵巢功能不全或雌激素不足所引起的各种症状，如子宫发育不全、功能性子宫出血、月经不调、原发性闭经及绝经期综合症等。雌激素与抗雌激素典型药物（E）-4,4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。又名乙底酚。反式体有效，顺式体无效因结构上有酚羟基、烯键，具还原性，见光易被氧化变质。有酚羟基，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。和硫酸作用显橙黄色，加水稀释后，颜色即消失。己烯雌酚DiethlstilbestrolCH3H3CHOOH主用于补充体内雌激素不足、乳腺癌、前列腺癌不能手术治疗的的晚期患者、预防产后泌乳、退（回）乳。典型药物雌激素与抗雌激素又名三苯氧胺。因结构上有烯键，具还原性，遇光不稳定，对紫外光敏感本品与醋酐-吡啶（1∶5）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate主用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。ONH3CCH3CH3，OHOOHHOOOHO雌激素与抗雌激素典型药物雄激素与蛋白同化激素雄甾烷类维持雄性生殖器官及第二性征发育具蛋白同化活性，能促进蛋白质合成和骨质形成，使肌肉生长发达，骨骼粗壮临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾症；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症；老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血雄激素1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(Androsterone)1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(Testosterone)，活性为雄素酮的6~10倍。天然雄激素的发现HOOOOH雄素酮睾酮雄激素与蛋白同化激素睾酮不足：作用时间短将17β-羟基酯化，延长药效雄激素的结构修饰HOOOOH雄素酮睾酮17β-羟基丙酸酯化OOOOOCH3O丙酸睾酮苯乙酸睾酮OOOOOCH3O丙酸睾酮苯乙酸睾酮雄激素与蛋白同化激素睾酮不足：易被破坏，不能口服17α-位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可以口服。雄激素的结构修饰HOOOOH雄素酮睾酮17α-位引入甲基OOHOOOCH3甲睾酮苯丙酸诺龙雄激素与蛋白同化激素也叫蛋白同化激素促进细胞生长与分化，使肌肉扩增，骨骼及其强度增大降低雄激素活性，提高蛋白同化活性危害很大，为兴奋剂目录中的重点品种，需加强管制临床主要用于治疗病后虚弱及营养不良同化激素雄激素与蛋白同化激素同化激素的结构修饰HOOOOH雄素酮睾酮去甲基OOHOOOCH3甲睾酮苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙：同化作用为丙酸睾丸素的12倍，作用持久，雄激素活性较小，既促进蛋白质合成又抑制氨基酸分解，并使钙磷沉积和促进骨组织生长等雄激素与蛋白同化激素同化激素的结构修饰对A环进行改造，2位引入取代基或者4位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素，如羟甲烯龙(Oxymetholone)，蛋白同化作用是甲睾酮的3倍多，而雄激素作用只有1/2；司坦唑醇(Stanozolol)蛋白同化作用是甲睾酮的30倍。OOHOHCH3HOCH3NN