化学治疗药

第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents化学治疗药分类喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗病毒药抗寄生虫病药物第一节、喹诺酮类药物QuinoloneAntimicrobialAgents★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市★40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物一、发展★70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。★1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3GatifloxacinPefloxacinNNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3ofloxacinSparfloxacin加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物NNNCOOHFOH2NNH3COGemifloxacinNNCOOHFOOCH3NHHHNCOOHFONHNH3CCH3MoxifloxacinGrepafloxacin格帕沙星吉米沙星莫西沙星C2H5BANOCOOH12356874FNNH△环丙沙星结构改造得到的药物抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由G-到G+二、喹诺酮类药的用途抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%）皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻缺点：三、喹诺酮类分类A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA1、结构通式1）作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2、按抗菌谱分类2）作用G+：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效NNCOOHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌谱同三代但光敏毒性小,称四代①萘啶酸类(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸类(Quinolinicacids)喹诺酮类药物按化学结构分类吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸NNNCH3COOHON喹啉羧酸类:诺氟沙星NNHNOFCOOHCH3结构类型NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸喹啉羧酸类:诺氟沙星NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3结构分类NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入侧链，抗菌谱广其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团，毒性不同，F大；OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排，活性强四、喹诺酮类构效关系NOCOOHR12356874BA保持对革兰阴性菌的高度活性NOOHOR5FR7R8R1抗革兰阴性菌NH2NNCH3抗革兰阴性菌Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度体积大的基团降低最小抑菌浓度抑制革兰阴性菌（E.大肠杆菌）的活性DrugMICCiprofloxacin0.125-0.5Grepafloxacin0.06-2Gatifloxacin0.6改善对革兰阳性菌的活性X8NOOHOR5FR7R1X=C,Cl,F,OCH3降低最小抑菌浓度体积大的基团降低最小抑菌浓度DrugMICCiprofloxacin0.5-2Sparfloxacin0.125-0.5Moxifloxacin0.01-0.5Temafloxacin0.5-1Trovafloxacin0.007-0.25CH3抗革兰阳性菌NNH2抗革兰阳性菌N抗革兰阳性菌FF抑制S肺炎球菌的活性增加抗厌氧菌的活性X8NOOHOR5FR7R1ActivityagainstB.fragilisDrugMICCiprofloxacin2~128Gatifloxacin0.25~8Moxifloxacin0.25~8Gemifloxacin0.5~64Trovafloxacin0.125~8FFX=COCH3X=N1974-90年全球上市喹诺酮药7个氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向增加对G+作用改善药动学，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C五、新药研究概况50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿。70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产医药界药品不良反应事件所以新药上市后的再评价，不良反应检测的重要性六、典型药物：吡哌酸性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹（结构P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（结构P299）→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱性及极性增加，抗菌作用也增加NNNNCOOHCH3HNO结构及名称结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药结构C2H5BANOCOOH12356874FNNH环丙沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（OH-）酯水解、脱羧（为脱水剂）SO3H与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环（OH-下脱HCl）卤代烃成胺反应环丙沙星的合成左氧氟沙星levofloxacin化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。NNCOOHNFOOCH3HH3C左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8～128倍这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星较氧氟沙星具有:活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者左氧氟沙星特点第二节、抗结核药物(Tuberculostatics)一、抗结核药分类抗生素类合成类异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸链霉素、利福平、利福喷丁代表药1.结构及名称：NCONHNH2NCONH2NCON(CH3)22.结构区别烟酰胺尼可刹米写出结构及作用二、异烟肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)NCNHNH2ONCNH2ONHNCNH2ONH2+CuCu+3.性质NCONHNH21)-NH-NH2→还原性在AgNO3；Br2的条件下成COOH2)+醛酮→腙3)与Mn+络合对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺COOHOCOCH3COOHOHNH2COOHOHH2N抗结核结构的专属性强三、对氨基水杨酸药理作用有何不同四、帕司烟肼(Pasiniazid)★对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对于乙酰化速度快的病人,具有实用价值★将两者制成复合物用于临床★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低★C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代★C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征五、喹诺酮抗结核药物氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)利福喷丁(Rifapentine)其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷须)霉(Capreomycin)抗结核抗生素六、大环内酰胺类抗生素★由链丝菌发酵产生,有RifamycinB、O、S、SV和X★结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)★呈碱性、性质不稳定★天然物抗菌作用弱★结构改造进行半合成得到利福平利福平（Rifampin甲哌利福霉素）含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低★不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物★含哌嗪显碱性★故本品酸度应在pH4~6.5范围内★对其结构改造——合成利福喷丁利福平（Rifampin甲哌利福霉素）结构第三节磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好治疗效果。一、发展SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble基本结构SO2NH2H2N5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是-N=N-作用CH3CONHSO2NH2其代谢物：体内外均有活性作用机制微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶蛋白质细菌磺胺TMPPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺药抑制了二氢叶酸合成