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甲状腺癌的规范化诊治CONTENTS1254定义临床表现治疗随访TKNOWLEDGMENT诊断1定义背景RaghunandanVk,Marlon.G,et.al.theScientificWorldJournal,2013;2013(3):42513Aschebrook-KilfoyB,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2013;22(7):1252-59.2015,《CA:ACancerJournalforClinjicians》2011年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位2012年中国癌症中心年报显示甲状腺癌上升至城市人群恶性肿瘤第4位2013年北京：甲状腺癌患病率10年间增长了393.4%甲状腺癌：是最常见的内分泌肿瘤，绝大多数起源于甲状腺滤泡上皮细胞，仅髓样癌起源于滤泡旁细胞。甲状腺癌根据组织学可以分类为两大类：分化型和未分化型。组织起源及分类90%以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC）乳头状癌，85-90%滤泡状癌，9%分化不良癌，3%（髓样癌和未分化癌）DaviesL,etal.JAMA,2006,295:2164-2167.病理分类1、乳头状癌(papillarythyroidcarcinomaPTC)约占成人甲状腺癌总数的80%左右，而儿童甲状腺癌常常都是乳头状癌。乳头状癌常见于中青年女性，分化类型好，生长缓慢，恶性程度低，较早出现颈部淋巴结转移，需争取早期发现和积极治疗，预后现对较好。2、滤泡状癌(follicularthyroidcarcinomaFTC)约占15%，多见于50岁左右的妇女。此型发展较快，属中度恶性，且有侵犯血管倾向。颈淋巴结转移仅占10%，易发生远处转移，主要部位为肺，骨。预后不如乳头状癌。FTC与滤泡状腺瘤不易区别，仅能够依靠侵入包膜和血管来区分。3、髓样癌(medullarythyroidcarcinomaMTC)少见。发生于滤泡旁细胞(C细胞)，可分泌降钙素(calcitoninCtn)。恶性程度中等，可有颈淋巴结转移和血运转移。MTC可分为散发型（约70％～80％）和遗传型（约25％），与RET基因突变相关。4、未分化癌(anaplasticthyroidcarcinomaATC）少见，多见于老年人，发展迅速，高度恶性，且约50%便有颈部淋巴结转移，或侵犯喉返神经、气管或食管，常经血运向远处转移。预后很差，平均存活3-6个月，一年存活率仅20%。不同类型的甲状腺癌，其生物学特性、临床表现、诊断、治疗及预后均有所不同。2临床表现分化型甲状腺癌初期多无明显症状，主要通过体检发现。疾病发生发展中，部分患者可出现颈部肿块或淋巴结肿大、声嘶、气紧、吞咽困难等。PTC临床特点之一是容易出现颈部淋巴结转移(lymphnodemetastasis,LNM)，首次就诊时约40%患者合并阳性淋巴结转移，对于cN0患者通过术后病理证实亦有高达50-60%的淋巴结转移。颈部淋巴结转移转移途径如下：由原发灶到中央区淋巴结，然后到侧颈淋巴结。各区域淋巴结转移概率分别为：Ⅵ78．8％、Ⅳ区72．9％、Ⅲ区60．2％、II区43．8％、VB区16．9％甲状腺髓样癌除有颈部肿块外，由于癌肿产生5-羟色胺和降钙素，病人可出现腹泻、心悸、脸面潮红、皮肤瘙痒和血钙降低等症状。对合并家族史者，应注意多发性内分泌肿瘤综合征II型(MEN-II)的可能。未分化癌症状发展迅速，并侵犯周围组织。晚期可产生声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难。颈交感神经节受压，可产生Horner综合征。容易发生远处转移（肺、骨、中枢神经系统等），表现相应器官侵犯症状。3诊断12病史1临床表现2辅助检查3病史：重点关注性别、甲癌家族史、头部放射性治疗史或接触史辅助检查项目临床意义甲状腺功能判断有无甲状腺功能异常TSH水平升高，DTC风险增加颈部超声最主要辅助检查，协助术前分期FNAB协助诊断结节性质，帮助确定恰当的手术方案核素显像可判断病灶（结节）的摄碘功能，协助诊断主要辅助检查《2009版指南》的可疑征象包括：微钙化、低回声、血流信号增多、边缘浸润、结节纵横比1。彩超评估的诊断意义《2015版指南》明确指出了高度怀疑恶性，结节特异性最高的3个特征，即微钙化、边缘不规则及纵横比1。阳性预测率：75%（50%～96%）彩超的特异性为：＞90%超声恶性风险分层高度可疑恶性(恶性风险70%～90%)，当结节大于1cm时应进行诊断性FNA，排除或证实为恶性；结节小于1cm时，应密切随访，不主张行积极行FNA；中度可疑恶性(恶性风险10%～20%)，当结节大于1cm时应进行诊断性FNA，排除或证实为恶性；低度可疑恶性(恶性风险5%～10%)，当结节大于1.5cm时可行FNA（弱推荐），15%～20%的甲状腺癌为等回声或高回声，且大部分为滤泡癌和滤泡型乳头状癌；极低度可疑恶性（恶性风险小于3%），此类结节大于2.0cm可行FNA（弱推荐）；良性结节主要为囊性结节，不需要行FNA,＞4cm或者出现压迫症状时可行手术治疗。P.S如果1个结节做过２次FNA，２次都提示良性，则没有必要再对这个结节进行超声监测(强烈推荐，中等质量证据)。TNM分期TNMT1肿瘤直径≤2cmN0M0T2原发肿瘤直径为2~4cmN1a肿瘤转移至VI区(气管前、气管旁和喉前淋巴结)T3原发肿瘤直径4cm,肿瘤局限在甲状腺内或有任何大小伴有最小程度的腺外浸润（如侵犯胸骨甲状肌或甲状腺周围软组织）M1T4a肿瘤蔓延至甲状腺包膜以外,并侵犯皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经T4b肿瘤侵犯椎前筋膜或包裹颈动脉或纵隔血管N1b肿瘤转移至单侧、双侧、对侧颈部或上纵隔淋巴结髓样癌分期，同DTC≥45岁4治疗DTC的治疗三部曲手术治疗1术后131I治疗2TSH抑制治疗320病灶手术治疗原则原发灶根据肿瘤大小、有无侵犯周围组织、患者性别和年龄、家族史和既往史、各种术式的利弊和患者意愿，细化外科处理原则，合理制定手术方案转移淋巴结根据中央区淋巴结转移数目、患者年龄等决定颈部淋巴结清扫范围DTC手术治疗原则DTC手术中，选择性应用全/近全甲状腺切除术或甲状腺叶+峡部切除术。指南推荐：手术适应证术式全/近全甲状腺切除术甲状腺叶+峡部切除术适应证•童年期有头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史•原发灶最大直径＞4cm•多癌灶•不良病理亚型•已有远处转移•伴双侧颈部淋巴结转移•伴腺外侵犯•局限于一侧腺叶内的单发DTC，且肿瘤原发灶≤1cm、复发危险度低•无童年期头颈部放射线接触史•无颈部淋巴结转移和远处转移•对侧腺叶内无结节相对适应证•肿瘤最大直径介于1～4cm,伴有甲状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节•局限于一侧腺叶内的单发DTC，且肿瘤原发灶≤4cm、复发危险度低、对侧腺叶内无结节•微小浸润性FTC2015ATA指南复发危险分层低风险分层中风险分层高风险分层1.合并少量淋巴结转移（如cN0，但是病理检查发现≤5枚微小转移淋巴结，转移灶最大直径均0.2cm）。2.甲状腺内的滤泡亚型甲状腺乳头状癌。3甲状腺内的分化型甲状腺滤泡癌合并轻微被膜或者血管侵犯以及。4.甲状腺内微小乳头状癌不论BRAF突变是否阳性，都属于低风险分层。原指南中：显微镜下侵及甲状腺周围软组织，侵犯血管，核素治疗后甲状腺床外仍存在摄碘病灶，高侵袭性组织类型。新版指南：1.淋巴结转移（病理检查发现5枚转移淋巴结，转移灶最大直径均3cm）；2.BRAF突变阳性的甲状腺腺内乳头状癌（直径1~4cm）；3.BRAF突变阳性的多灶的甲状腺微小癌合并腺外浸润。原指南中：包含明显的腺外浸润，癌肿未完整切除，证实存在远处转移，以及术后高Tg水平提示远处转移者。新版指南特别提出：1.合并较大淋巴结转移（任何淋巴结转移灶直径3cm）；2.甲状腺滤泡癌突破被膜侵及血管均属于高风险分层。术后131I治疗131I治疗目的降低复发率、提高DTC患者生存率、有利于DTC随访131I清甲治疗•采用131I清除DTC术后残留的甲状腺组织131I清灶治疗•采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶131I治疗适应证清甲治疗•除所有癌灶＜1cm且无腺外浸润、无淋巴结和远处转移的DTC外，均可考虑131I清甲治疗清灶治疗•无法手术切除、但具备摄碘功能的转移灶（包括局部淋巴结转移和远处转移）131I治疗的适应证131I治疗实施给药途径一次空腹口服给药剂量•清甲治疗低中危：30mCi高危：150mCi•清灶治疗经验剂量：100～200mCi隔离时间•住院隔离3～5天P.S清甲一般于术后1月内进行，服药前2周期内禁口服甲状腺激素，清甲治疗后24～72小时内开始（或继续）L-T4治疗。TSH抑制治疗TSH抑制治疗抑制TSH水平•正常低限或低限以下•检测不到抑制DTC细胞生长•避免复发•降低死亡率复发风险高中危者，不论TSH抑制治疗副作用风险高低，TSH控制目标始终＜0.1mU/L双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危＜0.1mU/L0.5～1.0mU/L低危＜0.1mU/L0.1～0.5mU/LL-T4起始剂量DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂,起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，L-T4应当清晨空腹顿服。患者L-T4起始剂量年轻患者1.5～2.5μg/kg/d*50岁以上患者无冠心病及其倾向者50μg/d*有冠心病或其他高危因素12.5～25μg/d*PTCFTCⅠ/Ⅱ期，5年生存率97%Ⅲ期，5年生存率为92%Ⅳ期，5年生存率为50%Ⅰ/Ⅱ期，5年生存率95%Ⅲ期，5年生存率为59%Ⅳ期，5年生存率为40%2015年ATA指南中推荐的标准术式也是“甲状腺全切除加预防性颈中央区淋巴结清扫没有证据显示TSH抑制治疗，可减少MTC的复发或提高MTC患者的生存率，术后仅需甲状腺激素替代治疗，推荐的一般TSH值为1～2mU／LATA指南中指出在不伴有上皮来源的分化性甲状腺癌的情况下，不推荐MTC患者行术后放射碘治疗髓样癌MTC治原则辅助化疗：MTC患者不提倡常规应用化疗药物。若病情进展迅速出现转移性MTC残留，或复发不便进行其他姑息性治疗的患者可以考虑化疗，目前效果最佳的药物是氮烯唑胺、五氟尿嘧啶和阿霉素，可部分获得缓解的最佳效应仅有10%～20%；放疗：ATA指南推荐术后行外放疗来控制局部疾病；靶向治疗：分子靶向药物凡德他尼和卡博替尼在局部晚期或转移MTC患者中的应用,凡德他尼对M918T突变的散发型患者效果较好，而对MEN2A患者的临床效果较差。ＭＴＣ可分为散发型（占７０％～８０％）和遗传型（占２５％）。遗传型ＭＴＣ可分为３类，包括多发性内分泌腺瘤２Ａ型(约５５％～６０％），多发性内分泌腺瘤２Ｂ型(约５％～１０％）以及家族性ＭＴＣ（约３５％～４０％）。Ⅰ期，5年生存率为95%Ⅱ期，5年生存率为89%Ⅲ期，5年生存率为78%Ⅳ期，5年生存率为28%未分化癌治疗原则所有ATC一经确诊均为IV期1.手术治疗：手术可提高肿瘤的局控率和延长病人的生存时间Iva期，局限于包膜内，可予以根治性手术；余为减瘤术，解除压迫等。2.放疗：Iva期术后放疗，提高局控率；IVb,IVc可行姑息性放疗（＞40Gy）。3.化疗：对化疗敏感性低传统药物有：多柔比星、顺铂、博莱霉素、依托泊甙和米托蒽醌等，其中以多柔比星单独应用约30%的患者可获得部分缓解，联合顺铂疗效更优。近年来新的化疗药物：紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等。其中有研究紫杉醇(120～140mg/m2)96h持续静脉滴注，有效率达53%。4.靶向治疗:主要以抑制肿瘤新生血管和肿瘤细胞增殖为主如：考布他汀A4磷酸酯(CA4P)、伊马替尼、索拉非尼、阿西替尼、吉非替尼和帕唑帕尼等ATC患者预后极差，中位生存期仅为5~6个月,1年生存率约为20%，病死率占甲状腺癌的14%~39%。5随访DTC指南推荐：长期随访•颈部超声•TSH抑制治疗疗效•Dx-WBS•血清Tg（全甲清除者）•其他随访内容P.SDx-WBS：碘131诊断性全身显像TSH抑制治疗疗效随访TSH达标情况心血