蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)

1蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会1前言蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO和TPO等)进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，巳经引起临床上的高度重视。为此，我们组织国内血液病科、肿瘤科和心脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研论，在原有的专家共识的基础上形成了本指南，提供临床医师参考。2蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性(图1)。多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。在给予蒽环类药物的数年后，超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关(表1、表2)。常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算(表3)。图1蒽环类药物心脏毒性分类近年来，一系列新的研究表明低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，一些接受低剂量阿霉素治疗的患者，在长期随访时发现有心功能的异常。在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，当累积剂量为50mg/m2时观察到左心室收缩和舒张功能的障碍。因此，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”，可能是因为存蒽环类药物心脏毒性急性慢性迟发性给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等2在着个体差异，即患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。表1常用蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量蒽环和蒽醌类药物推荐最大累积剂量阿霉素(ADM)550mg/m2(放射治疗或合并用药，350～400mg/m2)表阿霉素(EPI)900～1000mg/m2(用过ADM,800mg/m2)吡喃阿霉素(THP)950mg/m2柔红霉素(DNR)550mg/m2去甲氧柔红霉素(IDA)290mg/m2阿克拉霉素(ACM)2000mg(用过ADM800mg)米托蒽醌(MIT)l60mg/m2(用过ADM等药物，120mg/m2)表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率(％)VonHoffDDSwainSM400mg/m235550mg/m2726700mg/m21848表3蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素1450mg/m2表阿霉素0.5900mg/m2柔红霉素0.5935mg/m2去甲氧柔红霉素2225mg/m2米托蒽醌2.2200mg/m23蒽环类药物心脏毒性的机理蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明了，现有的证据揭示与产生的自由基直接有关。有别于其抗肿瘤活性的机制，蒽环类药物引起心脏毒性的主要机制是铁介导的活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。其他机制包括药物毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成，血管活性胺的释放，降低特异性基因的表达，线粒体膜绑定的损害，肌酸激酶活性的聚集，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改变，诱导一氧化氮合酶，提高线粒体细胞色素C释放等。还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细胞损伤，诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒体DNA和呼吸链的损伤。为何心脏比其他脏器或组织更容易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤？一般认为，相对于其他细胞，蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心3肌细胞停留，而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进人线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。4蒽环类药物心脏毒性的诊断概而言之，药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者，由于药物对心肌和/或心电传导系统毒性作用引起的心脏病变，包括心律失常、心脏收缩/舒张功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大等。抗肿瘤药物心脏毒性的定义，指具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：(1)左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；(2)充血性心衰(CHF)相关的症状；(3)CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；(4)LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%,伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有症状或体征。常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物有细胞毒化疗药物(蒽环类、紫杉类以及氟尿嘧啶类等)、分子靶向药物(如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗)等。联合化疗，或化疗加靶向治疗可以增强抗肿瘤疗效，但是往往也会加重心脏毒性。药物性心脏毒性的主要临床表现可为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以结合病史和临床表现，通过临床症状结合心电图、超声心动图以及同位素扫描等检査进行诊断。目前，临床上主要是根据美国纽约心脏协会(NYHA)关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准(CTCAE4.0)进行心脏毒性分级的评定(表4、表5)。表4美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级I级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸，即心功能代偿期。Ⅱ级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛，亦称I度或轻度心衰。Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上述症状，亦称Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，任何体力活动后加重，亦称Ⅲ度或重度心衰。表5心脏不良事件评定标准(NCICTCAE4.0)不良反应心脏/心血管病症1级2级3级4级5级急性冠状动脉综合征-有症状，进展性绞痛；心脏酶类正常;血液动力学稳定有症状，不稳定绞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶类异常；血液动力学稳定有症状，不稳定绞痛和/或急性心肌梗死；心肌酶类异常；血液动力学不稳定死亡心脏停搏阶段性心脏停搏；需要非紧急--危及生命的后果;需要紧急介入治疗死亡4医学处理心房颤动、心房扑动无症状，无需介入治疗非紧急医学介入治疗有症状，药物不能完全控制，或需使用装置控制(如起搏器)，或部分切除危及生命的后果;需要紧急介入治疗死亡完全性房室传导阻滞-非紧急医学介入治疗有症状,药物不能完全控制，或需使用装置控制(如起搏器)危及生命的后果;需要紧急介入治疗死亡I度房室传导阻滞无症状，无需介入治疗阻滞非紧急医学介入治疗---心脏骤停---危及生命的后果;需要紧急介入治疗死亡胸痛(心源性)轻度疼痛中度疼痛;工具性ADL受影响静止时疼痛；自理ADL受影响--传导紊乱轻度症状；无需介入治疗中度症状严重症状；需要介入治疗危及生命的后果;需要紧急介入治疗死亡缩窄性心包炎--有症状心衰,或其他心脏病症状，对治疗有反应难治疗的心衰或其他难以控制的心脏病症状死亡心力衰竭无症状，实验室(如B型钠尿肽)或心脏影像学检查异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或最低程度活动或劳累时严重症状;需要介入治疗危及生命的后果;需要紧急介入治疗(如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗)死亡左心室收缩功能异常--由于射血分数下降引发症状，对治疗有反应由射血分数下降导致的难治性或控制效果差的心力衰竭;需要左室辅助装置，注射血管加压药辅助或心脏移植治疗死亡莫氏Ⅰ/Ⅱ型房室传导阻滞无症状，无需介入治疗有症状，需要医学介入治疗有症状,药物不能完全控制，或需使用装置控制(如起搏器)危及生命的后果;需要紧急介入治疗死亡5心肌梗死-无症状,心脏酶系最低程度异常，无局部缺血性ECG改变的证据严重症状;心脏酶系异常;血液动力学稳定；ECG改变与梗死形成一致危及生命的后果;血液动力学不稳定死亡心肌炎无症状，实验室(如B型钠尿肽)或心脏影像学检查异常轻度至中度活动或劳累时产生症状静止或微量活动或劳累时严重症状;需要介入治疗危及生命的后果;需要紧急介入治疗(如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗)死亡心悸轻度症状;无需介入需要介入治疗---心包积液无症状，ECG或体检(摩擦音)时发现心包炎有症状性心包炎(如胸痛)心包炎伴生理改变(如心包缩窄)危及生命的后果;需要紧急介入治疗死亡限制型心肌病--有症状的心力衰竭或其他心脏病症，对治疗有反应难治性心力衰竭，或其他控制效果差的心脏病症死亡右心室机能障碍无症状，实验室(如B型钠尿肽)或心脏影像学检查异常轻度或中度活动或劳累时产生症状严重症状，伴随低氧血症、右心哀竭；需要输氧治疗危及生命的后果;需要紧急介入治疗(如心室辅助装置)；需要心脏移植手术死亡室性心律失常无症状，无需介入治疗需要非紧急介入治疗需要医学治疗危及生命的后果;血液动力学危害;需要紧急介入治疗死亡高血压高血压前期(收缩压为120～139mmHg或舒张压为80～89mmHg)一级高血压(收缩压为140～159mmHg或舒张压为90～99mmHg);需要医学介入;复发或持续(≥24小时)；症状加重通过舒张压加大超过20mmHg或之前血压正常但现在大二级高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥l00mmHg);需要医学介入;需要多于一个药的治疗或比之前更强烈的疗法。儿科病人：与成危及生命的后果(如恶性高血压，暂时或持续的神经功能缺失，高血压危象)；需要紧急介入。儿科病人:与成人相同死亡6于140/90mmHg;需要单一疗法。儿科病人:复发或持续，血压超过正常上限大于等于24小时;需要单一疗法人相同低血压无症状;无需介入需要非紧急医学介入需要医学介入或住院危及生命，需要紧急介入死亡心肌肌钙蛋白Ⅰ升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义，水平与心肌梗死时一致--心肌肌钙蛋白T升高根据厂商的定义，水平高于正常上限低于心肌梗死时的水平-根据厂商的定义,水平与心肌梗死时一致--射血分数下降-静止时射血分数50%～40%;比基线下降10%～19%静止时射血分数39%～20%;比基线下降＞20%静止时射血分数＜20%心电图QT间期校正间隔时间延长QTc450～480msQTc481～500ms至少两个单独的心电图中QTc≥501msQTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状-目前广泛应用于临床的多种无创性监测方式，主要是用于监测心功能变化，如超声心动图和MU-GA等，但是通常只能在较为晚期阶段检测出心脏毒性。心内膜心肌活检(EMB)是公认地评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法,但是因为是有创性检查和技术要求高，临床应用受到极大的限制。蒽环类药物导致的心肌病活检样本具有特征性改变，光镜下的病理学改变为心肌水肿、心肌细胞消失、间质纤维化和肌浆网扩张等；电镜下为心肌纤维溶解、纤维束广泛消失，Z线变形、断裂，线粒体裂解以及心肌细胞内空泡形成。若以活检组织细胞受累范围为基础对心脏毒性进行分级，1分和3分分别代表5%和3