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益生菌应用建议--2015耶鲁/哈佛研讨会共识意见复旦大学附属儿科医院消化科黄瑛2016.9泉州第四届耶鲁/哈佛益生菌共识工作组会议（2006，2008，2011，2015年）JClinGastroenterol.2015;4914篇全文文献，S2-S73页概述肠道微生物与代谢（肥胖、DM）炎症性肠病粪菌移植PaulEhrlich和ElieMetchnikoff（俄罗斯生物学家）两位诺贝尔奖获得者(1908年)中性粒细胞的吞噬作用某些产乳酸的细菌可增加人的寿命伊力亚·梅契尼科夫保罗·埃尔利希1906年肠道菌有益论（DrMetchnikoff）1965年probiotics（Prof.Lilly和Stillwell,《Science》）有益于生命的制剂2001年摄入一定数量对宿主健康产生有益作用活的微生物制剂益生菌的概念（WHO/FAO联合国粮食与农业组织）理念更新菌株特异性菌群协同SandersME.JClinGastroenterol.2015.subsp.genusgenus不同的菌株在特定的微环境中，通过类似的机理，共同发挥作用notallprobioticeffectsarenecessarilystrainspecific安全性问题根霉菌RhizopusoryzaeSandersME.JClinGastroenterol.2015夺命的肠道毛霉菌病早产儿服用含机会致病菌的益生菌制剂安全性问题SandersME.JClinGastroenterol.2015对于质量合格的益生菌制剂，也要考虑摄入方式及使用人群疾病易感性人群比如艾滋病儿童接受放疗的宫颈癌患者和极低出生体重儿肠道微生物与免疫HoughtelingPD,WalkerWA.JClinGastroenterol.2015.肠道微生物信号刺激肠道免疫发育出生、疾病过程中的微生物免疫调节NEC、过敏、哮喘疾病证据级别菌种和菌株免疫反应ALGG；嗜酸性乳杆菌LAFT1；植物乳杆菌；乳双歧杆菌；约氏乳杆菌过敏牛奶蛋白过敏性湿疹治疗ALGG；B.lactis乳双歧杆菌预防ALGG；B.lactis乳双歧杆菌过敏或哮喘家族史，孕后期及宝宝生后6个月服用益生菌但结论并不一致；具体的菌株、剂量及疗程？无高危家族史的，不常规推荐表1免疫性疾病使用益生菌建议（2015）*LGG：鼠李糖乳杆菌HoughtelingPD,WalkerWA.JClinGastroenterol.2015.肠道微生物与代谢：肥胖、糖尿病BakkerGJ,etal.JClinGastroenterol.2015.体重增减可能与肠道菌群的改变有关肝炎症And/or纤维化改变能量产出改变肠道通透性调节胆碱代谢产生内源性乙醇调节胆汁酸代谢调节脂类代谢肠道微生物与肝病肠道微生物BrennerDA,etal.JClinGastroenterol.2015.肠-肝轴新增肝病内容疾病证据级别菌种和菌株肝性脑病AVSL#3非酒精性脂肪肝CVSL#3植物乳酸杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸性乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌、嗜热链球菌、长双歧杆菌的混合制剂儿童非酒精性脂肪肝CVSL#3LGG酒精性肝病CVSL#3LGG嗜酸性乳杆菌、保加利亚乳杆菌、双歧杆菌、长双歧杆菌与低聚糖组成的合生元FlochMH,etal.JClinGastroenterol.2015.虽然使用的证据级别多为C，但无疑可以作为推荐方案之一表4肝病患者益生菌使用建议腹泻病表8腹泻病使用益生菌建议疾病证据级别菌种和菌株儿童感染性腹泻治疗A罗伊氏乳杆SD2112感染性腹泻预防B抗生素相关性腹泻预防A干酪乳杆菌DN114G01、保加利亚乳杆菌与嗜热链球菌混合制剂复发性艰难梭菌相关性腹泻预防B/C粪菌移植艰难梭菌感染相关性腹泻预防B/CFlochMH,etal.JClinGastroenterol.2015.LGG；布拉氏酵母菌；LGG；布拉氏酵母菌LGG；布拉氏酵母菌；LGG；布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌；结论较前基本没有改变急性感染性腹泻GuarinoA,etal.JClinGastroenterol.2015.医院社区预防统计学意义vs临床意义美国儿科学会：特殊情况推荐欧洲和北美儿科学会:缺乏证据（含益生菌的配方奶）欧洲儿童胃肠和营养学会:证据缺乏说服力洗手、隔离（一线预防方案）轮状病毒疫苗：高成本限制推广LGG：有效（2RCT，n=823，危险比0.37）双歧杆菌：能预防罗氏乳酸杆菌DSM17938：NS急性感染性腹泻表9急性感染性腹泻指南中益生菌的使用国家指南结论证据菌种和菌株剂量和疗程欧洲ESPGHAN强推荐++LGG1010CFU/d（5-7天）酵母菌250-750mg/d（5-7天）弱推荐+罗伊氏乳杆菌乳酸杆菌LB—秘鲁Salazar-Lindo等强推荐++LGG酵母菌罗伊氏乳杆菌—GuarinoA,etal.JClinGastroenterol.2015.益生菌是除补液外，对急性胃肠炎性腹泻有确切效果的疗法腹泻是儿童益生菌的主要适应证，且有大量理论基础ATCC55730DSM17938热灭活制剂抗生素相关性腹泻（AAD）GuarinoA,etal.JClinGastroenterol.2015.抗生素相关性腹泻Antibiotic-associatedDiarrhea,AAD肠道微生物群平衡被打破，细菌丰度减少，致病菌增多的直接结果难辨梭状芽孢杆菌/艰难梭菌Clostridiumdifficile引起成人和儿童AAD的病原菌；也可以引起分泌性腹泻、伪膜性肠炎、中毒性巨结肠或高危人群肠穿孔（IBD、移植或肿瘤患者）抗生素种类、患儿的年龄及状态AAD治疗中益生菌？酵母菌或LGG艰难梭菌感染成人（证据较多，但有争议）儿童（病例报道）粪菌移植抗生素相关性腹泻（AAD）GuarinoA,etal.JClinGastroenterol.2015.美国儿科学会CDI治疗指南中，没有提到益生菌治疗AAD现有证据不支持益生菌（主要是酵母菌）在CDI中常规使用炎症性肠病表11炎症性肠病使用益生菌建议疾病证据级别菌种和菌株贮袋炎预防和维持缓解诱导缓解溃疡性结肠炎ACVSL#3VSL#3诱导缓解B尼氏大肠埃希菌；VSL#3维持缓解A尼氏大肠埃希菌；VSL#3克罗恩病C尼氏大肠埃希菌；布拉氏酵母菌；LGGFlochMH,etal.JClinGastroenterol.2015.炎症性肠病尽管益生菌辅助治疗有一定的前景，但仍需好的RCT去支撑，使之成为主流应用未来方向：1.administrationorimprovingthefunctionofmoreabundantbeneficialmicrobesasnewprobiotics（新的益生菌产品，功能提升）2.selectingtargetsbasedontheindividuals’specificendogenousgutmicrobiotacomposition,ifthesecorrelatewithclinicalresponse（靶向治疗）肠易激综合征病因RingelY,etal.JClinGastroenterol.2015.IBS肠道菌群失调食物异常反应轻度粘膜炎症遗传因素异常的肠道免疫无菌大鼠肠道运输显著延迟消化间期移行性运动复合波异常胃肠动力增加胃肠动力延迟肠易激综合征RingelY,etal.JClinGastroenterol.2015.胃肠动力不同正常肠道微生物群对肠道动力有不同的影响无菌大鼠IBS粪便肠道运输功能肠内脏感觉出现类IBS改变（尤内脏感觉，如疼痛反应加剧）无菌大鼠健康粪便正常肠易激综合征RingelY,etal.JClinGastroenterol.2015.肠内脏感觉IBS粪便上清Caco-2细胞ZO-1表达减少肠道通透性增加选择性抑制革兰阴性菌LPS肥大细胞类胰蛋白酶Caco-2细胞+IBS-D（腹泻）血浆通透性增加程度减轻肠易激综合征RingelY,etal.JClinGastroenterol.2015.肠道菌群免疫因素肠道屏障表16肠易激综合征使用益生菌建议疾病证据级别菌种和菌株肠易激综合征B婴儿双歧杆菌B35624，VSL#3C动物双歧杆菌；植物乳杆菌299VFlochMH,etal.JClinGastroenterol.2015.样本量小、研究终点不同、益生菌不同：难以比较结果长期疗效？适宜的菌株，剂量，配伍，疗程，仍是挑战确定益生菌敏感的治疗对象益生菌对IBS的机制研究疾病对死菌、细菌成分或细菌产物的治疗反应RingelY,etal.JClinGastroenterol.2015.肠易激综合征BrandtLJ.JClinGastroenterol.2015.FMT对RCDI的总体治愈率为92%和90%上消化道82%下消化道91%美国胃肠病学会：胃81%；十二指肠/空肠86%；盲肠/升结肠93%；远端结肠84%指南推荐FMT作为CDI复发的替代治疗粪菌移植FMT重构RCDI患者的肠道微生态生态群（eco-community）增强“定植抗性（colonizationresistance）”，预防CDI复发RCDI:复发性艰难梭菌感染粪菌移植（FMT）现今是FMT具有历史意义的时间点推荐FMT作为复发性梭状芽孢杆菌感染性腹泻的治疗方法