89陈岷：临床药师专科实践中典型案例分析

临床药师专科实践中典型案例分析陈岷四川省人民医院药剂科临床药学组一、病历汪**，男，54岁，住院号：815771入院日期：2008年8月8日因“腹部重伤后5月，突发呼吸困难1周”入外科ICU。入院诊断：1.挤压伤、肺栓塞。2.呼吸困难待查。3.感染性休克。处理上给予：8月20日倍能：1g,q8h，ivgtt抗感染治疗。患者从8月26日开始出现皮肤、巩膜黄染，肝酶指标和总胆红素，结合胆红素均高于正常值上限，并且从8月26日至9月2日出现进行性升高，患者精神差。9月1日：总胆红素：220umol/L（0-20），结合胆红素：186umol/L（0-5）。9月2日停用倍能，加用易善复和双益健保肝，思美泰退黄，请求血液中心进行血液透析。9月3日起肝酶和胆红素指标逐渐下降，至9月8日，皮肤、巩膜黄染较前好转。总胆红素：29.2umol/L，结合胆红素：0umol/L。考虑：美罗培南引起的药物性肝损害。临床提出问题：①是否有文献确切报道过美罗培南类似不良反应？发生率如何？②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？③给药方式？二、亚胺培南和美罗培南的比较现状化学式作用机制抗菌谱耐药机制药代动力学药效学不良反应疗效系统评价给药方案1.现状2.化学式以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，故需联合用药。以美罗培南为代表的碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。以亚胺培南为代表的第１代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，故需联合用药。以美罗培南为代表的第二代碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。同时在2位侧链导入了二甲基羰基吡咯烷基，降低了该侧链的pH值，进一步改变了空间结构和理化特性，对中枢神经系统及肾脏都很安全，还增强了其对革兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌的抗菌活性。3.作用机制共同特点：①抗菌谱广：G+,G-,需厌氧菌均有效，对真菌无效；②抗菌作用强：抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成，对G-是与PBP2，PBP3结合；对G+是与PBP1，PBP2结合，导致细菌形成无壁球状体，迅速肿胀、溶解而死亡；③对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定；④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依赖关系和时间依赖性。结合的PBP：①亚胺培南：PBP2，PBP1a，PBP1b②美罗培南：PBP2，PBP3，PBP1a，PBP1bPBP2：细菌变形为球形，初期杀菌能力强，易被巨噬细胞吞噬。PBP3：细菌变形为条形，初期杀菌能力不强，不易被巨噬细胞吞噬。与美罗培南相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。亚胺培南vs美罗培南与PBPs的亲和力4.抗菌谱可亚胺培南和多尼培南对G+抗菌活性略强对于G-，美罗培南强于亚胺培南。碳青霉烯类对阳性厌氧菌的MIC值要高于阴性厌氧菌5.耐药机制以铜绿假单胞菌为例：院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%所有广谱抗菌素对其耐药已升高。碳青霉烯耐绿脓的主要机制蛋白孔道的丢失外排泵碳氢霉烯酶膜孔蛋白(OprD)丢失：（亚胺培南和美罗培南）膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸，碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内，膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响亚胺培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统(MexB)膜孔蛋白交叉耐药的机制：假单胞菌属MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药，是最常见的耐药机制。但亚胺培南则不同。通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药。区别之一在于，美罗培南选择性更强。抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性。氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性，第三代头孢菌素能够引发多重耐药。6.药代动力学脑脊液浓度：亚胺培南（1g）：正常脑组织：0.6-0.9mg/L；脑膜炎：1.1-2.3mg/L；美罗培南（1g）：0.1-2.8mg/L；美罗培南（2g）：0.3-6.5mg/L；7.药效学①评价指标：%TMIC不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%②抗生素后效应：PAE亚胺培南：铜绿假单胞：4h；大肠埃希：2h；美罗培南：铜绿假单胞：5h；大肠埃希：4h；美罗培南略长碳青霉烯类药物对G+和G-呈明显的浓度依赖关系，随着药物浓度的增加，PAE均有增加的趋势，但过高的浓度并不能使PAE增加，却使药物的毒副作用增加.同时，PAE也具有时间依赖性，药物与受试菌株的接触时间越长，PAE越长。8.不良反应SafetyProfileofMeropenemAnUpdatedReviewofOver6000PatientsTreatedwithMeropenemDrugSafety2007;作者结论：美罗培南的中枢耐受性和胃肠道耐受性更好，肝损害略高于亚胺培南，并且不良反应与剂量无相关性。SafetyProfileofMeropenemAnUpdatedReviewofOver6000PatientsTreatedwithMeropenemDrugSafety2007;不同水平的证据1：对所有相关随机对照试验的系统评价的证据2：至少设计良好的单个随机对照试验的证据3：设计良好、有对照但非随机试验的证据4：设计良好的队列研究或病例-对照分析研究，特别是多中心研究5：权威的意见，基于临床经验、叙述性研究、或专家委员会的报告9.疗效系统评价系统评价（SystematicReview；SR）是针对某一具体临床问题，系统、全面地收集全世界已发表或未发表的相关临床研究文章，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合标准的文献，并进行定性或定量分析，得出可靠的综合结论的过程。①纳入标准:随机对照试验.成年人（年龄16岁）患有下呼吸道感染(LRTI),腹腔感染(IAI),皮肤和软组织感染,尿路感染(UTI)or败血症使用等效剂量的亚胺培南/西司他丁和美罗培南，并且给药间隔也相同两组的辅助治疗措施相同Systematicreviewcomparingmeropenemwithimipenempluscilastatininthetreatmentofsevereinfectionscurrentmedicalresearchandopinion，2005②判效指标：主要指标：病死率次要指标：临床反应：临床感染症状的治愈或者进展生物学反应：病原菌的清除不良反应发生率：③统计和异质性处理：Revman4.2④敏感性分析：通过改变纳入排除标准和转换统计学模型⑤流程图FIG.1.Flowofpapersthroughthesystematicreview⑥结果：病死率：9个RCT临床症状反应：27个RCT生物学反应：22个RCT不良反应：18个RCTChangingfromFixedEffectstoRandomEffectsmadesmallnumericaldifferencestotheoverallestimatesbutdidnotchangethedirectionormakeasignificantdifferencenon-significant.作者结论：相比亚胺培南/西司他丁，美罗培南不论是在临床有效性和生物学有效性上均有显著优势，在总体不良反应上也显著低于亚胺培南/西司他丁，但两组的病死率没有显著性差异。10.给药方案目的：使%T＞MIC的最大化①增加每次给药量②增加每日给药次数③延长点滴时间或持续给药增加剂量可增加%T＞MIC不是首先推荐的方法β-内酰胺药的每次给药量加倍，Cmax大幅度提高，但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加①增加给药剂量增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。020406080100012345678910②增加每日给药次数③延长点滴时间或持续给药0.102468时间(h)浓度100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％TMIC增加30％美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例2g,q8h,3h点滴%TMICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%0.10816243240时间(h)浓度100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.回答临床问题：①是否有文献确切报道过美罗培南肝损害不良反应？发生率？有相关报道，肝损害发生率略高于亚胺培南！②不良反应发生是否与药物应用剂量有关？无关！③应用的方式和剂量？3小时连续静脉滴注！小结化学式：美罗培南对肾脱氢肽酶稳定作用机制：美罗培南释放内毒素多抗菌谱：亚胺培南对G+抗菌活性略强；对于铜绿等G-，美罗培南强于亚胺培南耐药机制：蛋白孔道的丢失，外排泵，碳氢霉烯酶药代动力学：美罗培南脑脊液浓度高药效学：均具有PAE，美罗培南略长不良反应：美罗培南中枢耐受性好，肝损害发生率略高于亚胺培南疗效系统评价：相比亚胺培南/西司他丁，美罗培南不论是在临床有效性和生物学有效性上均有显著优势，在总体不良反应上也显著低于亚胺培南/西司他丁，但两组的病死率没有显著性差异给药方案：缩短给药间隔/增加给药频率，延长点滴时间或持续给药参考文献StevenJ.Edwardsa,CathyE.EmmasaandHelenE.Campbellb.Systematicreviewcomparingmeropenemwithimipenempluscilastatininthetreatmentofsevereinfections.Currentmedicalresearchandopinion，2005,21,（5）:785–794ZhanelGG;WiebeR;DilayL;ThomsonK;RubinsteinE;HobanDJ;NoreddinAM;KarlowskyJA.Comparativereviewofthecarpenems.Drugs.2007,67(7):1027-52黄金竹，母连军.碳青霉烯类抗生素的研究概况.国外医药抗生素分册.2007,28(4):145-154.PeterLinden.SafetyProfileofMeropenemAnUpdatedReviewofOver6000PatientsTreatedwithMeropenem.DrugSafety2007;30(8):657-668.MiriamHurstandHarrietM.Lamb.MeropenemAReviewofitsUseinPatientsinIntensiveCare.Drugs2000Mar;59(3):653-680Kuti,J.L.,etalEmpiricTreatmentofMultidrug-ResistantBurkholderiacepaciaLungExacerbationinaPatientwithCysticFibrosis:ApplicationofPharmacodynamicConceptstoMeropenemTherapy.Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.谢谢！