19第一节口服缓控释制剂

第四篇制剂新技术与药物新剂型第十九章药物的新剂型第十九章药物的新剂型第一节口服缓控释制剂一、概述•缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。•按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。•（。（一）口服缓控释制剂的特点•口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点：•①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。•③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。•缓控释制剂虽有上述重要特点，但也存在着一些问题如在临床使用中剂量调整缺乏灵活性等。（二）名词术语•①缓释制剂（Sustained－releasedosageform）：中国药典2000年版二部将缓释制剂定义为：“缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂（immediaterelease）比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂”。•②控释制剂（Controlled－releasedosageform）：中国药典2000年版将控释制剂定义为：“控释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂”。•③长效制剂（Prolonged－release）及持续释放（Extended－release）并无严格区别，可以互换使用。•④肠溶制剂（Entericcoatedproducts）：中国药典2000年版将肠溶制剂定义为：“肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。肠溶制剂是延迟释放（Delayed－release）制剂的一种类型。•实际上，国内外一般文献中，此类词语没有严格统一，往往还与其它一些词语相串用，如extendedrelease,timed-release,slow-release等等延长给药间隔途径•①通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度（kel）;②通过减小药物从剂型中的释放速度以减小药物的吸收速度常数Ka。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。•但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如药物在吸收部位的滞留时间，一般药物在胃肠道的有效吸收时间约为9～12h。如果吸收速度太慢，则一些药物不能被完全吸收。如果某药物半衰期为6h或更短，而其治疗指数小于3，则设计剂量间隔不能大于12h。将这种短半衰期的药物制备成24小时给药一次的制剂将是十分困难的。设计缓控释制剂考虑•①药物在释放系统中的行为和状态。•②药物及其释放系统在体内的行为和状态。（一）药物物理化学性质的影响•1.水溶性•药物在吸收部位必须以溶液状态存在，才能被吸收进入到体液中,如果药物在胃肠道的转运时间内没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,则会影响其吸收与生物利用度,虽然降低药物溶解度可得到长效的结果，但这可能引起不恒定和不完全的吸收。•对于水难溶性药物，最好不选择以膜扩散控制为机制的释放系统,此类药物可选择骨架结构的释放系统。如果以高分子材料包衣作为控制释放时，则药物的溶解速度必须加以考虑。2.油水分配系数和分子大小•药物进入体内后需转运通过各种生物膜以达到靶区。如果药物具有很高的油水分配系数（油溶性），则易于进入生物膜，但不能继续转运，如果有较低的油水分配系数则不能穿透生物膜。保持恰当的油水分配系数可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。分子大小影响药物的扩散性能•分子大小影响着药物的扩散性能，可用下式描述分子大小对药物扩散性能的影响。•logD＝－SvlogV＋Kv＝－SmlgM＋KM•式中,D-扩散系数；M-分子量；V-分子体积；Sm和KM--与介质有关的常数。一般情况下分子量为150～400，在柔性聚合物中，其扩散系数为10-8cm2sec-1。3.药物稳定性•设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃肠道中稳定性较差的药物，如制备成口服缓控释制剂时，则会大大降低其生物利用度，此时可考虑选择其它给药途径。4.药物的蛋白结合•许多药物能和血浆蛋白形成结合物，这种结合可影响药物的作用时间，药物血浆蛋白结合物象药物贮库一样，可产生长效作用。高血浆蛋白结合率的药物能产生长效作用，但有些药物如季铵盐类能和胃肠道的粘蛋白结合，如果这种结合能作为药物贮库，则有利于长效和吸收；如果这种结合不能做为药物贮库，且继续向胃肠道下部转移，则可影响药物的吸收。（二）药物生物药剂学性质的影响•药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME)特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是不可能的。1.吸收•为了维持恒定的血液和组织中药物的水平，药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收，通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收的限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度。2.分布•药物分布是药物消除动力学的重要环节，而在药物分布中一个重要环节是药物和组织及血浆蛋白的结合。通常情况下，结合型药物不能穿过生物膜，而且认为是无活性的，但结合的药物因能缓缓分解出游离药物，故具有长效的性质。3.代谢•药物代谢可在各种组织部位进行，但代谢最活跃的部位为肝脏，为了得到理想的生物利用度，药物的代谢部位及途径为给药部位的选择提供了依据。4.药物的作用时间•药物的半衰期和药物的作用时间，是设计缓控释制剂必须考虑的因素•。大多数药物的消除半衰期在1～20hr的范围内，而对半衰期较短的药物来说使用普通制剂需频繁给药以减小血药水平的波动，对于这类药物设计成缓控释制剂是最理想的，目前，设计成缓控释制剂最短的半衰期尚无规定，但根据药物动力学知识，对于一个给定的稳态血药水平，零级释放的控释制剂，其释放速度将正比于其消除速度，据此，对于半衰期十分短的药物设计成缓控释制剂，则其释放速度需很大，这种剂型要维持一定的时间则相应需要相当大的剂量。t1/2（h）Td=6hTd=8hTd=12h14.65.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.041.392.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.791.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550.83φm/φi与t1/2及相应释放期间(Td)之间关系5.不良反应•有些药物的副作用发生率和体内血药浓度有关，理论上可通过控制药物的血药水平来降低副作用发生率，因而缓控释制剂是解决此类问题的主要方法之一。如将马来酸扑尔敏分散在多孔性骨架材料中，可有效降低其嗜睡副作用。6.安全范围•精确描述药物安全性的较好的方法是将治疗指数和有效及安全血药浓度范围结合起来。这种方法对治疗浓度范围窄的药物来说十分有用。对于治疗浓度范围窄的药物来说，设计缓控释制剂时剂型中药物释放一定要保证精确控制，但还要考虑许多其它因素,如病人的个体差异，多剂量给药时药物的蓄积等三、口服缓控释制剂的制造技术和配方•口服给药是最常用、最方便的给药剂型，事实上口服缓控释制剂也是目前为止研究最多的给药系统之一，研究内容涉及到与缓控释系统有关的生理学，药物性质及评价方法。•①将固体药物、液体药物或药物混悬于液体中与高分子材料混合填装于有通透性但不溶性胶囊中，或在胶囊外包上控释衣膜，通过囊壁或控释膜扩散控制药物释放。•②将药物颗粒均匀分散于生物可降解性或非生物可降解性固体骨架中，通过药物扩散或骨架溶蚀或二者共存来控制药物释放。•③将药物均匀分散于水凝胶型骨架材料中，这种材料遇水后形成自表面至中心（surfacetocenter）的溶胀，药物自溶胀层中扩散释放，达到控制释放速度的目的。•④渗透泵技术•⑤剂型包衣时带有一部分密度远小于胃肠液的辅料和空间，使产品在胃液中漂浮较长时间，以达到缓慢释放药物。•⑥剂型中含有生物粘附高分子材料，进入胃肠道后粘附并覆盖于胃肠道表面，延长药物在胃肠道的停留时间，达到长效的目的。（一）控制溶解速度来控制药物释放•1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度•2.骨架溶蚀控制药物释放速度1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度•用缓慢溶解的材料将颗粒包衣，然后将包衣颗粒直接压片或装胶囊即得。由于衣层的溶解速度与其衣层厚度及水溶性有关，因此采用不同包衣厚度的颗粒填装于胶囊中，达到缓释效果。•通常的做法是将1/4～1/3的未包衣药物粒子做为初期释放的速释部分，而其余的3/4～2/3的粒子可分组包成各种不同厚度衣层的粒子，以达到在整个时间段内理想的释放效果。2.骨架溶蚀控制药物释放速度•将药物和脂肪.蜡类等难溶性高分子材料（载体）压制成骨架片，药物的释放速度受基质溶蚀的速度控制。•溶蚀骨架装置一个最大的不足之处是药物的释放速度随时间使其释药速度持续下降。这主要是由于扩散前沿的移动和片剂面积有所减小的缘故。（二）控制扩散过程控制药物释放1.贮库型•（reservoirdevices）在这类系统中，用兵水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，图19-2表示贮库型控释制剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks第一定律。难溶性衣膜扩散控制药物释放○原料药●0.164mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（8：2）□0.204mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4）△羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4）水杨酸膜贮库制剂体外释放曲线图获得恒定药物释放的一些关键因素•(1)包衣层中聚合物与致孔剂的比例：有人[3]研究了数种药物从含有不同量聚乙二醇的乙基纤维素薄膜的释放情况。在固定药物浓度，增加薄膜中聚乙二醇的含量，则药物释放速率均有所增加。因为这类致孔剂很快被介质所溶解，形成较大的孔道，随着孔道的增加，外部溶剂很容易扩散穿过控释膜，加速了药物的释放。因而通过选择合适的混合聚合物膜中致孔材料，有可能达到恒速释放。•(2)膜的厚度：一般情况下药物从不溶性薄膜中释放速度随膜厚度增加而减小。膜厚度与药物释放之间关系(3)硬度：•硬度增加，药物释放明显延缓，如图19-5所示。在此类制剂中扩散控制和溶解控制同时存在，但只要包衣材料选择适当，扩散控制会占主导地位。不同硬度微囊片药物的释放2.骨架型装置•在此类释药系统中，固态药物分散在不溶性骨架材料中，见图19-6，药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度而不是固体药物的溶解速度。Higuchi给出了描述这类多孔道骨架系统中药物释放的模型。不溶性骨架中药物的扩散释放药物释放的模型•α=[Dε／T（2A－εCs）Cst]1/2（19-6）•式中，α－单位面积药物的释放量，mg/cm2；D－药物在释放介质中的扩散系数，cm2/s；ε－骨架材料孔隙率；T－骨架的曲折因子（Tortuosityofthematrix）；Cs－药物在释放介质中的溶解度，mg/cm3；A－药物在片剂骨架中单位体积的药量，mg/cm3。假设：•①药物释放期内药物释放保持稳态；②ACs，即总有剩余的溶质存在；③充分的漏槽条件；④药物颗粒远小于制剂的体积；⑤扩散系数保持恒定；⑥药物和骨架材料无相互作用。•实际的数据处理时上式通常可简化为下式：•α=Kt1/2调整下列参数来改变药物的释放特性•①药物在骨架材料中的原始浓度；②药物的溶解度；③孔隙率；④曲折因子；⑤组成骨架的高分子材料系统。（三）扩散过程和溶解过程同时控制药物释放•这类系统的典型特征为药核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解为核芯中药物的扩散提供通道；药物从这类缓释系统中的释放可用式（19-7）来描述：释放速度dm/dt=AD（C1－C2）/L•式中，A－表面积；D－扩散系数