糖尿病肾病讲课

糖尿病肾病的中西医诊治张昱主任医师博士生导师中国中医科学院西苑医院肾病科糖尿病肾病是由高血糖引起全身代谢异常而发生、发展的慢性肾脏疾病，是糖尿病全身微血管合并症之一。其肾脏病理改变主要为肾小球硬化，又称为糖尿病肾小球硬化症。糖尿病肾病是一种什么疾病？肾小球毛细血管丛肾小囊出球小动脉入球小动脉临床上早期表现为尿中排除微量白蛋白,随后可出现持续性蛋白尿、高血压和进行性肾功能下降。由于糖尿病肾病最终发展为终末期肾病（EndstageofrenalDisease，ESRD）。病理上糖尿病肾病早期表现为肾脏肥大、肾小球基底膜增厚及肾小球内高灌注、高滤过、高跨膜压，随着病程进展，最终发展为不可逆性肾组织毁损。2007年NKF-KDOQI制定糖尿病肾病诊治指南第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病的指南，由两部分组成糖尿病及慢性肾脏疾病的临床实践指南（ClinicalPracticeGuidelines，CPG）临床实践专家建议（ClinicalPracticeRecommendations，CPR）诊断名称糖尿病肾损害(DiabeticKidneyInjure)糖尿病肾病(DiabeticNephropathy)糖尿病肾脏病（DiabeticKidneyDisease,DKD）糖尿病肾小球病（DiabeticGlomerulopathy）KDOQI，2007糖尿病的临床主要并发症心血管疾病或事件增长2到4倍20–74岁成年人中新发失明的主要原因ESRD（终末期肾病)的主要原因非创伤性下肢截肢的主要原因糖尿病AdaptedfromWHO.Factsheetnumber138.Availableat(suppl1):S65–S67;AmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2004;27(suppl1):S79–S83;AmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2004;27(suppl1):S84–S87;InternationalDiabetesFederation.Availableat:=13.AccessedFebruary23,2004.糖尿病对人类的摧残2003年的患病率及至2025年时的增长情况25.0M59%81.8M91%13.6M98%18.2M97%38.2M16%10.4M88%全世界患病率2003:1.89亿2025:3.24亿增长72%1.1M59%Zimmetetal.DiabMed2003;20:693–702糖尿病合并症患病率高，问题严重2001年我国糖尿病学会对30省市住院病人调查：合并高血压，心、脑血管病患者60%合并肾病、眼病患者各占34%成为糖尿病人主要致残、致死原因糖尿病严重影响中国人的健康我国糖尿病患病率居世界第一2009年公布的数据显示：20岁以上的成人中糖尿病占9.7%男10.6%女8.8%糖尿病前期15.5%男16.1%女14.9%推测：糖尿病9240万糖尿病前期1.482亿Yangwenyingetal.NEnglJMed2010,362(12):1090糖尿病肾病总的发病情况1型糖尿病发生糖尿病肾病40～50%2型糖尿病发生糖尿病肾病25%糖尿病肾病占终末期肾衰竭30%其中90%糖尿病肾病为2型糖尿病发病隐匿，早期无症状。透析患者的病因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)糖尿病是终末期肾病的主要原因发病机制1、多元醇代谢通路的激活多元醇通路由醛糖还原酶(aldosereductase,AR)及山梨醇脱氢酶(sorbitoldehydrogenase,SDH)共同构成。在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷酯酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还原酶抑制剂以减轻多元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。2、蛋白质的非酶糖基化持续性高血糖，葡萄糖与蛋白质中的氨基结合。由于蛋白质分子结构复杂，存在较多的游离氨基，因此糖基化反应可以继续进行，相互结合，分子不断加大，堆积并互相交联，最后形成糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）。AGEs这种大分子糖化产物，溶解度低呈不可逆性，在机体中，它多发生在那些更换期非常长的蛋白质。胶原蛋白广泛地存在于各种大小血管和基底膜，有较长的更换期，在持续高血糖的影响下胶原蛋白可以形成网状的糖化产物。当血浆中一些蛋白质分子，如白蛋白、免疫球蛋白等渗入到血管外层时，能够和胶原蛋白的这些糖化产物结合，交织地附着在这些糖化了的胶原蛋白分子上，造成基底膜不断增厚以及毛细血管和肾小球堵塞。这是糖尿病肾病产生的一种可能机制。3、血流动力学改变糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是全身高血压的影响；另一方面是肾内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接参与了糖尿病肾病的发生，而肾小球高滤过则在其中起关键作用。在糖尿病的早期就可以出现肾小球高滤过，肾小球滤过率(GFR)增加。借助微穿刺技术对多种不同类型糖尿病肾病模型肾内血流动力学改变的研究结果进一步证实糖尿病肾病GFR增加的主要原因是由于肾内血管阻力，尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低，使单个肾单位血浆流量增加所致。由于与肾小球出球小动脉相比，其入球小动脉的阻力下降更为明显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象。在一些血压正常的糖尿病大鼠应用血管紧张素转换酶抑制剂和低蛋白饮食，在对全身血压没有明显影响的情况下，仍能显著降低肾小球内高压力及高滤过状态，与此同时肾小球肥大等组织学改变也得到减轻。上述结果表明肾小球内毛细血管压的升高是导致糖尿病肾病组织损伤的关键。在临床上人们也观察到糖尿病肾病的发生与GFR升高明显相关。一组对I型糖尿病患者长期随访资料表明，在起病初就存在GFR升高的患者中，8年内糖尿病肾病的发生率为53%，而病初GFR基本正常者其8年内糖尿病肾病的发生率仅为5%。4、细胞因子的作用细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根据不同细胞因子各自作用的特点可将其大致归纳为，参与肾小球血流动力学改变的细胞因子有胰岛素样生长因子（IGF-1）和血小板来源生长因子（PDGF）；参与细胞肥大的有：转化生长因子（TGF-β）和IGF-1；参与细胞外基质代谢的有：TGF-β、IGF-1和PDGF；参与细胞增殖的有：PDGF和成纤维细胞生长因子（FGF）；影响胰岛素信号传递的有：肿瘤坏死因子（TNF-α）和IGF-1；参与细胞凋亡的有：TNF-α和TGF-β1。在糖尿病情况下，上述细胞因子的表达受以下因素的调控，包括胰岛素和血糖水平，AGE、PKC活性、血流动力学的改变、血管活性因子、脂蛋白和蛋白质摄入量等。细胞因子可以通过自分泌、旁分泌、内分泌途径发挥作用。它们在上述因素的调控下相互影响，相互制约构成了糖尿病肾病发病过程中复杂的细胞因子网络。4、基因背景基因背景在糖尿病肾病的发病中起着非常重要的作用。在糖尿病患者中不仅只有部分患者发生糖尿病肾病,而且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集现象。在一些有高血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显高于无高血压家族史的患者。此外，在不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发生也与遗传因素有关。当然，环境因素在其中同样具有重要的作用，在具有糖尿病易感倾向的个体、肥胖、年龄以及运动量的减少都会加速糖尿病的发生。糖尿病是一个多基因疾病，在糖尿病以及糖尿病肾病的发生中致病基因与易感基因之间的相互作用，相互影响构成了糖尿病肾病基因研究的复杂性。高血糖细胞外液血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿超滤过肾脏超负荷糖尿病对肾脏的影响糖尿病肾病的主要病理改变1、弥漫型肾小球硬化其病理改变为肾小球系膜基质普遍增生，系膜区在光镜下常见嗜伊红物质沉积，PAS染色阳性。肾小球基底膜普遍增厚，随着弥漫型损害的加重，大量增加的系膜基质连同增厚的肾小球基底膜压迫毛细血管腔使其变窄，甚至完全闭锁。弥漫性肾小球硬化，HE×4002、结节型肾小球硬化随着肾小球系膜基质重度增生，形成结节状硬化。该结节在PASM染色下，呈同心圆排列，称是肾Kimmelstiel-Wilson结节或K-W结节）。K-W结节主要位于肾小球毛细血管袢中心区，体积大小不一，越到后期，体积愈大，并挤压毛细血管腔。结节型肾小球硬化的病理改变对糖尿病肾病的诊断具有特异性。经连续观察，结节型肾小球硬化可能是弥漫性肾小球硬化的进一步发展。结节性肾小球硬化，左：PASM×400右：Masson×4003、渗出性肾小球改变肾小囊玻璃滴状病变见于进展期糖尿病肾病可见肾小囊基底膜与壁层上皮细胞间出现均质蜡状或玻璃样蛋白滴，体积大小不一，是糖尿病肾小球硬化的特异性病变。肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变位于肾小球毛细血管基底膜与壁层上皮细胞之间，属于渗出性改变，严重时可导致毛细血管腔狭窄或肾小囊粘连。肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变不仅见于糖尿病肾小球硬化症，局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎、肾动脉硬化等。一般认为上述两种病变是糖尿病肾小球硬化症进展的表现。肾小囊滴状改变，PAS×400肾小球毛细血管纤维样冒状病变，PAS×400糖尿病肾病临床分期糖尿病肾病起病隐袭，缓慢发展，早期的肾脏有关症状不多。肾病初期肾脏增大，肾小球滤过功能亢进，进而微量蛋白尿可持续多年，也不容易被注意，因此，大多数糖尿病肾病患者在有明显蛋白尿或显著浮肿是方被觉察。1989年丹麦学者Mogensen提出将糖尿病肾病的自然病程分为5期，目前在国际上普遍采用。1、肾小球高滤过期以肾小球滤过率(GFR)增高和肾体积增大为特征，一般GRF增加25%—40%，可超过150ml/min，与此同时肾血流量和肾小球毛细血管灌注压均增高，肾脏体积约增加25%，但无明显的组织病理改变。这种糖尿病肾病受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经胰岛素治疗可能恢复，但不一定能完全恢复正常。2、正常白蛋白尿期又称静息期。此期可出现间歇微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排出率(UAE)正常（＜20μg/min或＜30mg/24h)。应激时（如运动）增多，超出正常值。这一期肾小球已出现结构改变，GBM增厚和系膜基质增加，GFR多较高或降至正常高，血压多正常。3、早期糖尿病肾病期又称微量白蛋白尿期。主要表现为UAE持续增高20～200μg/min或30～300mg/24h。这一期病人期血压轻度升高，GFR开始下降。GBM增厚和系膜基质增加更加明显，已普遍可见结节型或弥漫型肾上球硬化改变，并已开始出现肾小球荒废。4、临床糖尿病肾病期又称显性糖尿病肾病。尿常规化验尿蛋白阳性即标志进入该期。蛋白尿开始常为间歇性，