非小细胞肺癌疾病知识及治疗策略

非小细胞肺癌的基础知识和治疗策略TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,UnitedStates,2009JemalA,etal.CACancerJClin,2009,59(4):225-49.AnnualAge-adjustedCancerDeathRatesAmongFemalesforSelectedCancers,UnitedStates,1930to2005.JemalA,etal.CACancerJClin,2009,59(4):225-49.AnnualAge-adjustedCancerDeathRatesAmongMalesforSelectedCancers,UnitedStates,1930to2005.JemalA,etal.CACancerJClin,2009,59(4):225-49.肺癌的发病率ParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.发病率指每100,000中的发病人数。男/女54.8/8.1男/女75.9/10.3男/女39.3/11.2男/女47.6/16.1男/女34.7/13.4男/女12.9/2.6男/女29.1/7.7男/女69.6/32.9男/女19.3/7.9男/女55.1/7.6东欧日本澳洲中国北非南非中美洲西欧北美温带南美肺癌在中国(2005年Vs2000年)排名男性(ASR)2000(10万分之)排名男性(ASR)2005(10万分之)1肺癌43.01肺癌49.02胃癌41.92肝癌40.03肝癌38.93胃癌37.14食管癌27.64食管癌24.05结直肠癌14.05结直肠癌15.0排名女性(ASR)2000(10万分之)排名女性(ASR)2005(10万分之)1乳腺癌19.91乳腺癌24.82胃癌19.52肺癌22.93肺癌19.23胃癌17.44肝癌14.54肝癌15.35食管癌12.15食管癌9.7男性肺癌上升14.0%女性肺癌上升19.9%ASR:Age-standardizedincidencerate(per100,000)usingworldstandardpopulationYangetal,2005癌症致死率部位死亡人数5-年生存率肺癌154,90015%结肠癌48,10061%乳腺癌40,00086%前列腺癌30,20096%胰腺癌29,7004%148,000Jemaletal;CACancerJClin2002;52:23-47ONIVol11;No.6,2002肺癌的死亡率在不断上升！主动吸烟被动•烟量、年限、开始年龄•戒烟时间•纸烟比雪茄、烟斗高50%18岁以前关系密切肺癌的致病因素肺癌的致病因素空气污染被动吸烟，烹调油烟，汽车废气，工业废气等职业致癌因子石棉，无机砷化合物，氡，铬及某些化合物，煤烟电离辐射自然界，医疗仪器产生的不同射线饮食与营养维生素A，β胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素原癌基因突变，抑癌基因失活其它因素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,COPD等肺的解剖和生理肺的结构肺的解剖和生理肺的淋巴系统肺脏包含丰富的淋巴管网。肺和气道系统内重要的几组淋巴结为位于肺内的肺内淋巴结；位于主支气管的支气管肺淋巴结；位于肺门的肺门淋巴结。当淋巴液经由这些淋巴结引流后，还经过位于两肺之间（纵隔）的几组淋巴结，这些称为纵隔淋巴结。肺癌的转移途径淋巴转移：鳞癌，小细胞癌最早血道转移：晚期表现，小细胞癌和腺癌较鳞癌常见（肝，骨，脑，肾上腺）直接蔓延:癌肿—沿支气管壁—向支气管腔内生长—管腔部分或完全阻塞癌肿—向外侵及临近肺组织—穿越叶间裂—侵及其它肺叶癌肿不断生长—侵及胸内其它组织和器官肺癌的症状和体征肺癌的临床表现临床表现与部位，大小，类型，发展的阶段，有无并发症有关肺癌四大症状：原发肿瘤引起的症状咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等肿瘤局部扩展引起的症状呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征等癌肿远处转移引起的症状头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等肺外表现持久性咳嗽咯血呼吸困难偶有胸痛体重减轻乏力,慢性感染压迫症状Pancoast症候群—肺尖部肿瘤局部蔓延侵犯第8颈神经和第1、2胸神经，有肩痛并向上臂尺侧放射，可伴第1、2肋骨破坏。压迫交感神经—Horner’sSyndrome压迫臂丛神经—压迫喉返神经—压迫上腔静脉—转移症状远路转移：脑、肝、骨、肾非转移性肺外症状异位内分泌综合征：小细胞未分化癌，特别是燕麦细胞癌最多见;神经肌肉病变：肌无力综合征，多发性肌炎;骨骼病变：杵状指，肥大性骨关节病。NSCLC的诊断肺癌的诊断组织细胞学检查：痰脱落细胞检查活组织检查•颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检•经气管镜肺活检•CT导向下行经皮肺穿刺活检•胸腔积液者：胸水找癌细胞，胸膜活检•胸腔镜，纵隔镜，开胸探查非小细胞肺癌的病理诊断1）组织病理学评估2）相关的生物标记物3）TNM分期小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%以上1）非鳞状细胞癌（腺癌，大细胞肺癌，其他类型）2）鳞状细胞癌NSCLS和SCLC的生物学进程和治疗差异显著，因此肺癌的病理分型极为重要。肺癌的病理类型组织学类型1.鳞状细胞癌squamouscellcarcinoma2.腺癌adenocarcinoma细支气管肺泡癌bronchiolarcarcinoma3.小细胞癌smallcelllungcancer4.大细胞癌largecellcarcinoma5.腺鳞癌adenosquamouscarcinoma6.类癌paracancer7.其他肺癌的主要组织学类型的发生率*因为诊断标准的差异，总和不等于100%。GinsbergRJ,etal.Cancer:PrinciplesandPracticesofOncology.5thed.1997;858-911.18%小细胞肺癌40%腺癌15%大细胞癌WHOClassificationofTumoursoftheLung,Pleura,ThymusandHeart.(IARCPress,Lyon)2004腺癌WHOClassificationofTumoursoftheLung,Pleura,ThymusandHeart.(IARCPress,Lyon)2004鳞状细胞癌(一)胸部X线(二)胸部CT检查(三)正电子发射体层扫描(PET)(四)痰脱落细胞(五)支气管镜(六)活检(七)肿瘤标志物(tumormarker)(八)基因诊断肺癌常规诊断方法癌肿发生部位⒈中央型（中心型）⒉周围型（外周型）胸部X线胸部CT检查胸部CT检查胸部CT检查淋巴结转移评价PET在鉴别纵隔和远处转移中的作用的研究正在进行中。正电子发射体层扫描(PET)PositronEmissionTomography支气管镜纵膈镜EBUS-TBNA/纵隔镜SensitivitySpecificityNPVEBUS-TBNA87%100%78%Mediastionoscopy68%100%59%KrasnikM,etal.(WCLC,2007,P1-076)经外科手术证实NSCLCn=13SCLCn=1Tuberculosisn=1Chronicinflammationn=2n=66有明确病理诊断n=49没有诊断n=17经后续外科手术证实NSCLCn=44未手术n=5Sarcoidosisn=3Lymphoman=1Tuberculosisn=1EBUS-TBNA/纵隔镜KrasnikM,etal.(WCLC,2007,P1-076)EBUS-TBNA的阳性率为93%纵隔镜的阳性率为80%AdaptedfromRosenowandCarr.吸烟者(%)非吸烟者(%)男性女性3821172311056236522351327396810211吸烟者vs非吸烟者鳞状细胞癌腺癌大细胞癌小细胞癌支气管肺泡癌吸烟者(%)非吸烟者(%)NSCLC的主要组织类型相关的生物标记物1.EGFR－表皮生长因子受体检测方法：分析基因突变，检测基因拷贝数EGFR的表达水平突变人群：10－15％白种人30－40％亚洲人EGFR突变患者对厄洛替尼或吉非替尼或埃克替尼反应较佳相关的生物标记物2.Kras突变－一种GTP结合蛋白3.ECRR1－核苷酸剪切修复复合体的核酸内切酶4.RRM1－编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因分子标记物的引入IPASS研究显示：EGFR突变状态是EGFR-TKI靶向药物疗效强有力的预测因子MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.Mut+ve吉非替尼vs.化疗HR=0.48p.0001Mut–ve吉非替尼vs.化疗HR=2.85p.0001未知6.6vs.5.8月HR0.68p.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)吉非替尼EGFRM-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5rasraferkmekEGFRGPRPI3KaktracRal-GDS细胞生存细胞增殖毛细血管生成突变EGFR通路旁的关键调节者：RASRAS的突变K-ras是人类最早发现的原癌基因。位于12号染色体K-ras突变–见于20-40%的西方NSCLC患者和5-7%的中国NSCLC患者。–和吸烟密切相关。90%的K-ras突变见于吸烟者当存在K-ras突变时，可不依赖EGFR的调控而自身激活，因此细胞不再依赖EGFR来促进增殖K-ras突变和EGFR基因突变相互排除，罕见同时存在的现象分子标记物的引入与化疗药物相关的分子标记物GeneAbnormalityDrugResponseERCC1IncreasedExpressionPlatinumRRM1IncreasedExpressionGemcitabineTSIncreasedExpressionAntifolatesP53MutationMultipleK-rasMutationPlatinumβtubulinIncreasesIsotype3Taxanes2009IASLC国际肺癌分期（UICC第七版）非小细胞肺癌的分期和生存率分期发生率（%）5年生存率（%）Mountain丁嘉安ⅠⅡⅢAⅢBⅣ1020151540＞6030-5015-303-6＜161.734.613.42009IASLC肺癌分期原则分期基于TNM系统肿瘤原发灶T区域淋巴结N远处转移MTNM分期系统独立地基于疾病解剖学程度其他如临床症状或肿瘤分子生物学特征等因素都不包括在内FrankCetal,Thenewlungcancerstagingsystem,Chest,2009,136:260-271肺癌分期的评估类型字首名称定义c临床在任何起始治疗前对所有信息进行评估p病理学切除术后进行，基于病理学评估y再分期部分或所有治疗后进行评估r复发复发时评估a解剖根据解剖结果评估分期分期评估最常见类型FrankCetal,Thenewlungcancerstagingsystem,Chest,2009,136:260-2712009IASLC肺癌分期：肿瘤原发灶(T)定义亚组T0无原发肿瘤T1≤3cm†，被肺或脏层胸膜包绕，未累及叶支气管近端以上位置T1a≤2cm†T1aT1b2cm但≤3cm†T1bT23cm但≤7cm†或肿瘤具有以下任一项‡：侵犯脏层胸膜，累及主支气管、距隆突≥2cm，肺不张/阻塞性肺炎蔓延至肺门但未累及全肺T2a3cm但≤5cm†T2aT2b5cm但≤7cm†T2bT†最长径；‡具有这些特征的肿瘤如果≤5cm分类为T2aFrank