抗生素的临床合理应用幻灯片

抗菌药物的临床合理应用无棣县人民医院内分泌科合理使用抗生素的概念合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。首先要掌握抗生素的抗菌谱根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症有关抗菌药物使用的法规与规范•2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部颁发了《抗菌药物临床应用指导原则》•2004年广西区卫生厅出台了《抗菌药物合理应用管理规范（试行）》抗菌药物治疗性应用的基本原则•一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物•二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物•三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药•四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订–1.品种选择：菌种及药敏–2.给药剂量：治疗剂量范围内–3.给药途径：口服、肌注或静脉；局部应用–4.给药次数：按药代/药动学–5.疗程：体温正常、症状消退后72－96h–6.联合应用要有明确指征：单一有效则不联合原则•——摘自《抗菌药物临床应用指导原则》•在应用抗菌药物前及时采集相应临床标本。•必要时可多次连续采样送检，进行细菌计数、细胞学检查，革兰氏染色检查（涂片镜检）等，有助于对可能的病因诊断以及判断细菌培养结果起一定的作用。•对于致病原中特殊种类（如：军团菌属、支原体、衣原体等）还应配合血清学检查进行诊断。与抗生素应用相关的实验室检查Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】抗生素使用理想目标1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；4.避免导致病人体内正常菌群失调；5.选药、给药途径、给药方式合理。抗菌药物的发现与发展1929AlexanderFleming发现青霉素1940Florey&.Chain分离提纯青霉素G成功，使其成为全身应用的抗生素并应用于临床1940-1950从土壤中分离到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括链霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定1959Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功60年代半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素80年代头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起80年代后期－90年代中后期耐药机制研究，针对耐药机制开发新品种，主攻方向中仍为β-内酰胺类与氟喹诺酮类二大类。头孢菌素发展到第四代。90年代头孢烯类，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂及口服高效头孢菌素上市。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应细菌耐药现象日趋严重耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐万古霉素肠球菌（VRE）产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌滥用误区抗菌药＝消炎退热药抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素抗生素应用过程中的某些误区Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】目前临床抗生素使用情况•普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大•不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用•抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h西力欣1.5g,Bid/3.0g,qd西力欣1.5g,q8h凯福隆2.0g,Bid凯福隆2.0g,q8h头孢拉定6.0g,qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g,q6hBid=q12hTid=q8h医护人员认知不足：•各种药物的特性•规范用药的重要性如果医生完全规范给药，实际上有阻力：•造成护士的工作量增加•门急诊的病人顺应性差一天一剂使用的药物---方便，有效，经济抗菌药物－按杀菌活性分类时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素抗菌药物－按杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数PAE(post-antibioticeffect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间抗菌药物－按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数•时间依赖杀菌•浓度依赖杀菌•抗生素后效应•细菌数量•死亡率•症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.药动学药效学起效剂量抗菌药物在体内起效的过程•溶解•吸收•分布•代谢•排泄抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型)参数药物高于MIC时(TMIC)青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林24hrAUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇峰值/MIC四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮•TMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间•24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值•峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素•TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间•TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC%=TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】b-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC30~40%－起效TMIC40~50%—保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢甲肟头孢孟多头孢噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时T½Knotheetal.,1984头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：•6~10小时•平均8小时主要抗菌药物的药效学参数半衰期药物方案肺炎球菌（中介）肺炎球菌（高耐）MIC50-90TMIC%MIC50-90TMIC%1小时青霉素2Muq6H0.5—166-552—450—411—2小时头孢噻肟1.0q8h0.25—187-631—263—528小时头孢曲松1.0q24h0.25—176-1001—276—48Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】不规范的给药方式给临床带来的危害临床不规范的给药方式将导致•药物浓度长时间低于细菌MIC值–细菌不能彻底清除1–可能有助于耐药细菌的产生21.CraigWAetal,PediatrInfectJ.1996;15;2562.CraigWARespirMed,95SupplA:S12-19;discussionS26-272001从感染部位彻底清除细菌减少病人个体携带耐药菌数治愈病人减少耐药菌的选择性减少耐药菌的传播抗生素的作用细菌学治愈:•97%临床治愈•临床感染的症状与体症迅速消退•防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式--足量抗生素治疗的结果敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782TMIC40-50%细菌学治疗失败：•63%临床治愈•临床的症状与体症消退缓慢•临床治疗失败的危险性•增加临床并发症的危险•耐药菌的产生•耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式--不足量抗生素治疗的结果Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782TMIC30-40%临床显效不等于细菌学治愈不规范的给药方式--不足量抗生素治疗的结果•对于临床医生的潜在威胁：–病人治疗失败的可能性明显增加–病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。–病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。–整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降–实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱抗菌药物联合用药的指征•目的：–发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效。–对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围。–降低药物的毒副反应。–延缓或减少细菌耐药性的发生。•联合用药的适应症：–病因未明的严重感染–混合感染和多重耐药菌感染–特殊感染：如细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎和骨髓炎–需长期用药，但细菌易产生耐药性的感染–可降低药物毒性及可减少药物剂量的联用•一、β－内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、其它•二、氨基糖苷类•三、大环内酯类•四、氟喹诺酮类•五、四环素类•六、酰胺醇类•七、磺胺类•八、硝咪唑类•九、抗真菌药•十、抗结核菌药各类抗菌药物的特点一、β－内酰胺类•青霉素类–窄谱、广谱、耐酶、抗酮绿、抗G－•头孢菌素类–第一代、第二代、第三代、第四代•其它β－内酰胺类–头霉素类–碳青霉烯类–单环β-内酰胺类–β-内酰胺酶抑制剂青霉素类：作用细菌细胞壁，杀菌剂•1.青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效）、青霉素V–作用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌、消化球菌、消化链球菌、脑膜炎球菌等引起的各种感染–对白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等由杆菌、螺旋体等所致的疾病亦有很好的疗效。•2.耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等，甲氧西林不用于临床，仅实验用。–耐青霉素酶，用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，这类药物的抗菌效果较差。•3.广谱青霉素：–1）氨苄西林、阿莫西林•对革兰阳性球菌：上述各类球菌•部分G－杆菌：流感杆菌、沙门菌属、大肠埃希菌（耐药株85%）–2