南大：阿片类镇痛药

阿片类镇痛药林建概念麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物，剂量过大时则可产生昏睡。麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但研究显示慢性疼痛患者长期使用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动。有阿片受体分布的结构与缩瞳相关的中脑盖前核；与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核；与胃肠活动（恶心、呕吐反射）有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构。脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核胶质区；这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌阿片受体亚型8种亚型。中枢神经系统内4种亚型：μ、κ、δ、σ。吗啡类药物对不同的阿片受体，亲和力和内在活性均不完全相同。μ、δ、κ、σ，每一种受体都有不同亚型。吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂，对三受体作用强度依次减弱。镇痛作用机制阿片类药物作用于受体后引起膜电位超极化可减少神经末梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质，阻断神经冲动的传递而产生镇痛等效应。外周神经有阿片受体；与脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的受体结合，抑制P物质的释放，阻止疼痛传入脑内；作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。阿片类药物的分类按化学结构：吗啡类天然的阿片生物碱（吗啡、可待因）异喹啉类，罂粟碱，有平滑肌松弛作用分类按来源天然阿片类半合成衍生物(如双氢可待因，二乙酰吗啡)合成的阿片类镇痛药又分为四类：①苯丙吗啡烷类，如哌替啶、芬太尼等；②吗啡喃类，如左吗喃；③苯异吗啡烷类，如喷他佐辛；④二苯甲烷类，如美沙酮。受体作用μ1脊髓上止痛，镇静，催乳素分泌μ2呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ、脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉δ、脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性σ呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大ε激素释放分类按药理作用激动药(吗啡、芬太尼、哌替啶等)激动一拮抗药(喷他佐辛、纳布啡等)部分激动药(丁丙诺啡)拮抗药(纳洛酮等)激动—拮抗药又称部分激动药主要激动κ受体也激动δ受体对μ受体则有不同程度的拮抗作用这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效应，很少产生依赖性；通过σ受体产生精神作用和幻觉。根据激动—拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。阿片类促效药（1）1、天然阿片生物碱:吗啡、可待因、阿片生物碱混合物(鸦片全碱；Pantopon)类似药:氢可酮hydrocodone氢吗啡酮hydrormprphone羟可酮oxycodone羟吗啡酮oxymorphone阿片类促效药（2）2.合成药物苯哌啶衍化物唛啶meperidine;Demerol,Pethidine吗啡南(morphinan)衍化物左啡诺Levorphanol二苯基庚烷衍化物美沙酮methadone丙氧芬阿片促效-拮抗药吗啡南衍化物布托啡诺butorphanol菲(phenanthrene)衍化物纳布啡nalbuphine本吗啡酮(benzomorphan)衍化物喷他佐辛pentazocine去甲地巴因(oripavine)衍化物丁丙诺啡buprenorphine吗啡、哌替啶(Pethidine)为μ受体激动剂强啡肽为κ受体激动剂脑啡肽为δ受体激动剂喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(MixedAgonist-Antagonist)纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂阿片类药物的常用等效剂量单位(mg)肌内和皮下口服硫酸吗啡1020-30硫酸可待因200唛啶75-100300盐酸美沙酮1020盐酸丁丙诺啡0.3-0.4盐酸纳布啡10乳酸(盐酸)喷他佐辛50-60180临床应用（1）1、急性疼痛，中度到重度，全身应用时能改变对于疼痛的心理反应以及对疼痛的感知。对严重急性疼痛(创伤，烧伤、手术)的短期治疗有效，此时应足量用药，在疼痛复发前追加药物。2、慢性疼痛，轻中度应先用解热镇痛药，如果无效可以合用阿片类。非肿瘤引起的慢性疼痛，一般不用阿片类，但如果其他药物和方法都无效，则可以应用，甚至长期应用。临床应用（2）3、神经病变性疼痛，可在压迫、手术、病毒感染(疱疹)或肿瘤所引起的感觉神经损伤后发生。疼痛的性质是灼痛和刺痛，这种疼痛对阿片类很少有反应。4、肿瘤疼痛，在三阶梯方案中弱阿片药在第二阶梯中应用，强阿片药在第三阶梯中应用。不良反应和注意事项呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、起立性低血压、尿潴留、多汗、瘙痒、镇静和精神混乱。受体作用μ1脊髓上止痛，镇静，催乳素分泌μ2呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ、脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉δ、脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性σ呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大ε激素释放耐药和药物依赖（1）阿片类药物长期使用后可产生耐药性，因此当病人需要增加药量时，应判断是病情进展还是耐药。绝大多数病人用阿片类镇痛后，可以毫无困难地停药。大剂量用药后的减量方法，每日减少前一日用量的1/4。当剂量减少到10mg时(吗啡等效剂量)保持此剂量2天，即可停药。耐药和药物依赖（2）易于发生心理依赖者情绪不稳定的人对影响心理药物(包括酒精)有依赖的人有情感性疾病的人对这些人要小心监护，但不应不用。鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（1）鞘内和硬膜外应用阿片类药可产生较长时间的镇痛，而硬膜外方法用得最多。最常用的阿片类是无防腐剂的吗啡注射液。不同阿片类药物在起效时间、扩散节段和持续时间上是不同的。大多数亲脂性阿片类药的作用开始时间快、而扩散和持续时间则随其亲水性的增加而增加。鞘内和硬膜外阿片类药镇痛（2）吗啡是亲水性最强的阿片类之一，硬膜外注射5mg可使疼痛缓解24小时以上(国外资料)我们用于肿瘤疼痛时2mg可缓解6-30小时，平均16小时。鞘内吗啡0.5mg以下或硬膜外5mg以下很少引起呼吸抑制(国外资料)。与硬膜外吗啡有关的术后恶心呕吐可以用氟哌啶或东莨菪碱贴片使之减轻。鞘内吗啡扩散到脑干以上水平才会引起呼吸抑制和恶心呕吐，如经腰部硬膜外给药大约给药后10小时左右发生。唛啶人工合成药，又称哌替丁、杜冷丁。与吗啡相似，但无镇咳作用，也很少引起便秘，适于产科镇痛。长期使用唛啶时，可有大量活性代射产物去甲唛啶蓄积，后者是强力中枢神经兴奋剂，可引起颤搐、震颤、痛性多灶性肌阵挛以及癫痫大发作。纳洛酮可以促使这种发作。如有先兆，应停药，改用其他阿片类，可给安定拮抗。盐酸美沙酮又译美散痛。药理作用性质与吗啡相似，但口服与注射同样有效。能够防止或缓解吗啡样药物引起的戒断症状。本身的戒断症状较轻、易于治疗。可用于术后和肿瘤疼痛。乳酸喷他佐辛镇痛新是第一个有市售的促效-拮抗药。它是κ和σ受体促效剂对μ受体有弱拮抗作用可用于中度疼痛和产科镇痛毒性作用是发音困难，妄想和幻觉。盐酸纳布啡化学上与羟吗啡酮及纳洛酮有关。它兼有促效药和拮抗药的性质。非胃肠道用纳布啡的镇痛效能大约是吗啡的0.5-0.9。镇痛作用有高限，即使静脉用药超过0.4mg/kg，也不增加效果。静注2分钟起效，肌注或皮下注射则为15分钟。作用持续3-6小时。可用于中重度疼痛，术后和肿瘤疼痛时，可经硬膜外给药，其效果大约也是吗啡的0.5-0.9。纳布啡的不良反应和吗啡相似，最常见是镇静。在美国该药未归入控制使用条例中，它引起滥用倾向较小。芬太尼FentanylCitrate镇痛强度是吗啡的50-100倍，时间是吗啡的1/3。其脂溶性大，从中枢神经系统向外再分布。芬太尼所需的剂量随年龄而减少，可能与中枢神经的敏感性增高有关，或者可能是芬太尼的分布容积减少而使其初始血浓度增高。不良反应主要是骨骼肌张力增加，呼吸抑制和心博缓。经皮敷贴剂芬太尼的理化特性非常适用作经皮敷贴剂，芬太尼的分子量、亲脂性和强度足以使该药透过皮肤发挥其药理作用，在动物和临床研究中发现其对皮肤的刺激性轻微。而吗啡的亲脂性和强度均不能满足经皮给药的要求。Durogesic是一种芬太尼经皮敷贴剂，由4层结构组成，设计的要求能持续释放芬太尼进入血液循环达72h。其背层是保护层可防止芬太尼外漏；该层下方贮存芬太尼凝胶可供3d使用；期内层由特殊的膜组成，能控制释放芬太尼，以决定芬太尼经皮的速度；最内层为敷贴层，由医用矽制成，可使Durogesic牢固地敷贴于皮肤上，并能经皮给首次量芬太尼。Durogesic含芬太尼，其经皮进入人血循环的途径，即芬太尼透过皮肤角质层、表皮，而弥散至真皮，最后进入血循环。按芬太尼释放的速率，Durogesic可分为4种规格，即25、50、75和100μg/h。但释放速率不稳定。盐酸羟考酮（oxycodonehydrocloride）奥施康定和泰勒宁泰勒宁药物成分盐酸羟考酮（oxycodonehydrocloride）5毫克对乙酰氨基酚（acetaminophen）500毫克临床药理学泰勒宁是具有中枢神经止痛作用的羟考酮和周围神经止痛作用的对乙酰氨基酚组成的复方胶囊。药物依赖性实验研究证明，羟考酮是吗啡结构改造后所得到的镇痛作用强，成瘾性最弱的理想药物。采用0-10数字疼痛强度分级法，综合临床研究证明，泰勒宁的止痛作用包括了缓释吗啡的止痛作用，处于5-8级，作用范围更宽。血浆半衰期为5h，为吗啡的一倍。泰勒宁镇痛作用范围由中等程度到剧烈疼痛，比由可待因和对乙酰氨基酚组方的氨酚待因作用强，也比曲马多作用强，适用于“疼痛三阶梯”治疗法二、三阶梯使用。泰勒宁可以代替吗啡片剂使用，精神Ⅱ类管理，处方用药，特别是急救创伤、烧伤、扭挫伤，比麻醉药品管制下的吗啡，易得易用，泰勒宁（Tylox）是目前美国市场上占有很大份额的镇痛药。治疗适应症泰勒宁适用于术后痛、创伤痛、烧伤痛、关节痛、神经痛、牙痛、头痛，缓解由扭挫伤、骨折、椎骨间盘移位等各种原因引起的中度和重度急慢性疼痛，特别是手术后疼痛，癌痛等。镇痛效果临床验证用于骨科术后镇痛，泰勒宁只服用一日：1粒/3次/日，中度以上疼痛缓解率达100%。受试者60例，泰勒宁（羟考酮+对乙酰氨基酚）30例，泰诺因（可待因+对乙酰氨基酚）30例。每4小时服药一次，每次一粒，日服3次，连续观察12小时。服药后0.5小时起至12小时个时间点，泰勒宁组疼痛强度差（PID）均高于泰诺因组，存在明显的统计学差异（P0.001），全天镇痛效果也有明显差异（P0.001）。用于妇科、骨科术后镇痛，泰勒宁只服用1次：1粒/次，中度以上疼痛缓解率达59.3%-85.2%。受试者为妇科（17例）与骨科（10例）术后镇痛，服药1次，每次1粒，连续观察6小时。用药后2-4小时，镇痛强度最高，5小时后开始下降。用于晚期癌症患者镇痛，泰勒宁服用一周：3-6粒/日，总有效率达100%。受试者为晚期癌症患者，共15例，服药一周，连续观察7日。在日剂量3粒的情况下，服药一日后总有效率可达57.1%，四日后达100%。在日剂量6粒的情况下，服药一日后，总有效率达100%。泰勒宁临床试验与镇痛有效率分析结论镇痛强度：泰勒宁为中等强度镇痛药，对于各种手术后以及晚期癌症引起的中度或重度急慢性疼痛具有良好的镇痛效果，有效率达100%。使用剂量：术后镇痛每次1-2粒，每间隔4-6h重复服药一次，用于癌症慢性疼痛每24h服3-6粒，分三次服用。药物动力学生物利用度研究表明，口服泰勒宁吸收快，羟考酮血浆浓度2小时达到高峰，半衰期为2-3小时。对乙酰氨基酚约65分钟达到高峰，半衰期为1-4小时。6小时后，血浆浓度依然保留19%和16%，主要有肝脏代谢，尿中排出。药物依赖性研究经北京医科大学中国药物依赖性研究所实验证明，泰勒宁胶囊在相应临床推荐日剂量下使用，