低增生性急性白血病

低增生性急性白血病大头医生编辑整理英文名称hypoproliferativeacuteleukemia别名白血病前期；冒烟性白血病；HAL类别血液科/白细胞疾病/白血病ICD号C95.7概述低增生性急性白血病(hypoproliferativeacuteleukemia，HAL)是急性白血病(AL)中的一种少见类型。绝大多数急性白血病患者骨髓增生程度在活跃以上，约10%左右的急性白血病发病时为全血细胞减少，外周血可无幼稚细胞，无肝脾淋巴结肿大，骨髓活检增生减低，幼稚细胞比例占5%～75%。这类患者常被称为“冒烟性白血病”或白血病前期。但由于其临床特点与增生活跃的急性白血病相似，多数学者认为称之为低增生性白血病(hypoproliferativeleukemia)更为合适。概述其特点为骨髓增生低下，但原始细胞仍＞30%。HAL对化疗耐受性差，缓解率低，预后不佳。HAL绝大多数见于急性髓细胞白血病(AML)，占AML的5%～10%，患者年龄通常大于50岁。部分HAL由骨髓增生异常综合征(MDS)转化而来，或以往曾接受化疗或放疗，即属继发性白血病。由于HAL化疗效果差，故有作者主张及早进行异体造血干细胞移植，已有成功的报道。但HAL发病时，多数患者已超过50岁，适合于移植者很少。流行病学约75%的患者年龄在50岁以上，男∶女＝3∶1,占AML的5%～10%。病因人类白血病的确切病因至今未明，许多因素被认为和白血病发生有关。病毒可能是主要因素，此外尚有遗传、放射、化学毒物或药物等因素。1.病毒已证实鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病组织中可分离出白血病病毒，为一种反转录病毒，在电镜下大多呈C型形态。反转录病毒是RNA病毒，进入细胞浆去掉被膜后释放出RNA。在反转录酶的作用下，以病毒RNA为模板转录为互补DNA(即前体病毒DNA)，再经过DNA依赖性DNA多聚酶的作用形成前病毒DNA。病因前病毒DNA能整合到宿主细胞的DNA内进行复制，但不影响宿主细胞的生存。人类白血病的病毒病因研究已有数十年的历史，但至今只有成人T细胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先报道成人T细胞白血病/淋巴/淋巴瘤(ATL)，以后的流行病学调查发现日本西南部、加勒比海区域及中部非洲为高发流行区。1980年在ATL细胞系中发现ATL相关抗原，并在电镜下发现了病毒颗粒。美国Gallo和日本的日昭赖夫分别从病人培养细胞株中分离出C型反转录RNA病毒，分别命名为HTLV-1和ATLV，以后证实二者是一致的。病因这是对人类白血病病毒病因研究的重大贡献。ATL高发区也是HTLV-1感染的高发区，日本血清流行病学调查表明流行区40岁以上健康人群中HTLV-1抗体阳性率达6%～37%，而非流行区抗体阳性率仅0～0.015%。HTLV-1具有传染性，可通过乳汁母婴传播，通过性交和输血传播。我国曾毅等对28省、市、自治区进行人群血清流行病学调查，发现8例HTLV-1抗体阳性者大都系日本人或与其有密切接触者。1989年吕联煌在福建沿海地区发现HTLV-1小流行区。病因其他病毒如HTLV-2和毛细胞白血病、EB病毒和ALL-L3亚型(Burkitt白血病/淋巴瘤)的关系尚未完全肯定。其他类型的白血病尚无法证实其病毒病因，并不具有传染性。2.放射电离辐射有致白血病作用，其作用与放射剂量大小和照射部位有关。一次大剂量或多次小剂量照射均有致白血病作用。全身照射特别是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后数月仍可观察到染色体断裂和畸变。1945年日本广岛和长崎遭原子弹袭击后幸存者中，发生白血病数较未辐射地区高30和17倍。病因放射治疗强直性脊柱炎和32P治疗真性红细胞增多症，白血病的发生率均较对照组为高。据我国1950～1980年调查，临床X线工作者白血病的发病率为9.61/10万(标化率9.67/10万)，而其他医务人员为2.74/10万(标化率2.77/10万)。放射可诱发AML、ALL和CML，但未见CLL，并且发病前常有一段骨髓抑制期，其潜伏期约为2～16年。诊断性照射是否会致白血病尚无确切根据，但孕妇胎内照射可增加出生后婴儿发生白血病的危险性。3.化学物质苯致白血病的作用比较肯定，在1～10ppm可引起染色体损害，124～200ppm有致白血病作用。病因苯致急性白血病以AML和AEL为主，后者占相当比例，值得引起注意，并且在出现白血病的临床表现之前常有一阶段骨髓抑制期，类似MDS。苯致慢性白血病主要为CML，未见CLL。烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和细胞毒药物可致继发性白血病也较肯定，称治疗相关性白血病(t-AL)，尤其是前二类药物。多数t-AL在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生，发病间隔2～8年。化疗引起的继发性白血病以AML为主，且发病前常有一个全血细胞减少期。病因近年来国内陆续报道乙双吗啉致继发性白血病近百例，该药用于治疗银屑病，是一种极强的致染色体畸变物质。服乙双吗啉后1～7年发生白血病(中位数4年)。乙双吗啉所致的白血病主要为AML，M3居多。有报道吸烟和白血病的发病有关。4.遗传因素某些白血病的发病与遗传因素有关。单卵双胎如一人患白血病另一人患白血病的机会为20%。家族性白血病占白血病例总数的7‰，偶见先天性白血病。部分婴儿白血病认为与遗传因素相关，常伴有11q23(MLL)异常。病因某些遗传性疾病常伴较高的白血病发病率，包括Down、Bloom、Klinefeher、Fan-coni和WiskottAldrich综合征等，如Down综合征的急性白血病发生率比一般人群高20倍。上述多数遗传性疾患具有染色体畸变和断裂，但绝大多数白血病不是遗传性疾病。发病机制白血病是一组造血干细胞及祖细胞的恶性克隆性疾病，累及造血细胞的水平不一，如对AML而言可以是多能干细胞，也可以是粒-单核细胞祖细胞，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，阻滞在较早阶段。ALL主要累及淋系，髓系几乎均无恶性，阻滞发生在淋系较早阶段。造血细胞发生白血病变的机制仍不清楚，某些染色体异常与白血病的发生有直接关系，染色体断裂和易位可使癌基因的位置发生移动和被激活，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变。发病机制白血病细胞染色体重排对细胞癌基因结构或调节发生改变，使基因产物发生质和量的改变，后者可能和白血病的发生和维持有一定关系。如APL(M3)伴t(15；17)，使位于17号染色体上的维A酸受体α(RARα)基因与位于15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因发生融合，形成PML/RARα融合基因，其蛋白产物可阻断粒细胞的分化。这是APL发病和全反式维A酸治疗有效的分子机制。如CML的Ph染色体即t(9；22)，形成BCR/ABL融合基因，其编码的蛋白具有较高的酪氨酸激酶活性，能刺激造血细胞增殖。发病机制如ALL-L3伴t(8；14)导致8号染色体上的C-MYC基因与14号染色体上的免疫球蛋白重链基因并列，染色体易位使C-MYC基因的转录发生改变，从而破坏了与C-MYC蛋白有关的正常网络，C-MYC基因激活或过度表达引起肿瘤的发生。白血病的发生可能有一个过程，有些急性白血病是在骨髓增生异常或骨髓增殖症的基础上发生的。白血病引起正常血细胞减少、造血衰竭的机制复杂，不仅有骨髓白血病细胞的排挤，可能还有细胞和体液介导的造血抑制。临床表现患者大多为老年人,隐匿起病，以头晕、乏力、心悸、气短等贫血症状最为多见。皮肤、黏膜出血常见，以轻、中度出血为主。少数患者以发热、感染为临床特征。白血病细胞浸润的征象较轻，淋巴结、肝、脾一般不肿大。并发症1.感染、发热是最常见的并发症,可反复感染。2.贫血严重可并发贫血性心脏病。3.出血多见于皮肤、黏膜出血。实验室检查1.血象大多数呈全血细胞减少，且十分明显，但很少出现白血病细胞，故表现为非白血病性白血病。2.骨髓象增生低下，原始细胞≥30%。其他辅助检查1.骨髓活检病理造血细胞增生低下，但仍有白血病细胞浸润的证据。低增生性白血病的诊断需结合骨髓涂片(需多部位穿刺)和骨髓活检确诊。Howe等根据骨髓活检的造血细胞面积将低增生性白血病分为三种情况：①增生重度减低：造血细胞面积＜15%；②增生中度减低：造血细胞面积在15%～30%；③增生轻度减低：造血细胞面积占30%～40%。2.B超一般无肝脾肿大，淋巴结肿大。3.X线可提示肺部感染。诊断1.国内诊断标准(1)临床上肝、脾、淋巴结一般不肿大。(2)实验室检查：①外周血常呈全血细胞减少，偶见原始细胞或幼稚细胞。②2次以上不同部位骨髓检查均呈增生减低，有核细胞少，但原始细胞在30%以上。③骨髓活体组织检查证实。国外Beard等在1975年曾提出HAL的诊断标准，和国内诊断标准大致相同，惟要求骨髓原始细胞＞40%。如果结合FAB诊断AL的标准，原始细胞还是以＞30%为妥。2.诊断评析隐匿起病，以贫血及轻、中度皮肤黏膜出血为主要临床表现，而白血病浸润的体征轻或缺如，全血细胞减少不伴白血病细胞的血象等都是HAL的特征。诊断诊断必须根据2个以上部位骨髓增生低下，且原始细胞＞30%。诊断困难者需经骨髓活检证实。由于AL的部分病例，骨髓中白血病细胞极度增生，或合并骨髓纤维化，或发生骨髓坏死，均可导致取材不佳，易误认为骨髓增生低下。因此，骨髓活检往往是诊断HAL的必经步骤。鉴别诊断1.再生障碍性贫血(AA)贫血、出血、全血细胞减少及骨髓增生低下是AA的主要特点，和HAL类似。两者主要鉴别点是骨髓涂片和(或)骨髓活检找到白血病细胞，而AA则主要为成熟的淋巴细胞。2.骨髓增生异常综合征(MDS)MDS中的难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)及难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)患者的骨髓，可有低百分数的原始细胞，尤其是骨髓增生低下的MDS易和HAL混淆。鉴别点是：①原始细胞百分数最为主要，≥30%为HAL，＜30%则为RAEB或RAEB-t。鉴别诊断②病态造血。HAL常缺如，或程度很轻，而MDS病态造血是诊断的必备条件。治疗1.加强支持治疗、输血、血小板、应用细胞因子等。2.小剂量阿糖胞苷联合阿地白介素(γIL-)治疗，阿糖胞苷(Ara-C)30～50mg/d，皮下注射，每2小时1次,连用2～3周，休息1周，反复使用2～5个疗程；阿地白介素(γIL-2)5～10万U＋5%葡萄糖100ml,静滴，隔天1次，连用1～3周或反复应用。3.阿糖胞苷(Ara-C)20mg/d，皮下注射或淀粉酯碱0.5～1mg/d，静注。低增生性急性白血病的治疗较困难，Howe等认为采用强诱导缓解治疗(蒽环类药物＋阿糖胞苷方案)的病例疗效明显优于单纯支持治疗或以泼尼松、羟基脲、巯嘌呤(6-MP)、单用阿糖胞苷为主的小剂量化疗。治疗单纯支持治疗组病例病情进行性发展，小剂量化疗组中位生存期仅17.5个月；而强化疗组完全缓解率可达70%以上，中位生存期达40个月。支持治疗条件较好的情况下强化疗疗效较好；不具备较强的支持治疗条件时，开始治疗强度应减弱，在化疗后骨髓增生程度和白细胞计数均有改善时再行强化疗更为合适。预后对化疗耐受差，缓解率低，预后不佳。