儿童医学中心-肝病讲课-打印

2015/4/81上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传代谢邱文娟[e-mail]1代谢性肝病的鉴别诊断概述碳水化合物、蛋白、脂质、微量元素的代谢通路均在肝内，肝脏在代谢中发挥核心作用肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病，长大后到成人科就诊总体发病率可观，是婴儿和儿童疑难重症肝病的重要病因不能早期诊断和有效干预治疗，病死率高据美国资料统计，占每年儿童肝移植病例的30%以上肝大肝大新生儿：大于肋下3.5cm婴儿：大于肋下2cm其他年龄：超过肋下代谢物储积：糖原、中性脂肪、脂质胆汁淤积纤维化/硬化感染或免疫反应代谢性肝大：机制肝病的临床表现肝脏顺应性异常：质地硬：肝硬化中-硬：纤维化，胆汁淤积软-正常：储积物胆汁淤积、黄疸、肝功能衰竭、GPT升高超声学改变病因和分类氨基酸代谢异常：酪氨酸血症、NICCD碳水化合物代谢异常：糖原累积病、半乳糖血症、果糖不耐受脂肪酸代谢异常：肉碱缺乏症、VLCAD、GAII溶酶体病：戈谢病、尼曼匹克病、粘多糖病胆汁酸代谢和转运疾病：胆汁酸合成障碍、家族性肝内胆汁淤积症线粒体病其他：wilson’s病（Cu）、血色病（Fe）、α1抗胰蛋白酶缺乏症、过氧化物体病延胡索酸乙酰乙酸延胡索酸乙酰乙酸水解酶酪氨酸4-羟-苯丙酮酸尿黑酸马来酰乙酰乙酸延胡索酸乙酰乙酸4-羟-苯丙酮酸过氧化物酶酪氨酸氨基转移酶4-羟苯乳酸4-羟苯乙酸II型III型琥珀酸丙酮I型琥珀酸乙酰乙酸酪氨酸血症氨基酸代谢障碍2015/4/82酪氨酸血症Ⅰ型延胡索酸乙酰乙酸水解酶缺乏,发病率：1/10-20万有急性或亚急性严重肝损害表现,婴儿期偶尔表现为胆汁淤积性肝病。急性型者很快进展为黄疸、腹水、肝肿大和胃肠出血等肝功能失代偿表现，常在3-9个月内死于肝功能衰竭;慢性型者于婴儿后期起病,主要表现为厌食、呕吐、腹部膨隆、肝肿大、出血倾向、抗D性佝偻病和肾小管功能受损生化诊断：血酪氨酸增高，尿4-羟基丙酮酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸增加，血尿的琥珀酰丙酮升高生化确诊：血、尿中琥珀酰丙酮定量、成纤维细胞中延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性测定治疗：NTBC；肝移植或肝肾联合移植希特林缺陷病希特林缺陷病(CitrinDeficiency,CD)是SLC25A13基因突变导致线粒体内膜的天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白希特林功能不足所致的遗传代谢病包含2种年龄相关的临床表型：希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)和成人发病瓜氨酸血症2型(CTLN2)NICCD多1岁内发病，表现为黄疸、肝大、低蛋白血症、低血糖，伴瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和酪氨酸升高，大部分1岁内缓解CTLN2多在11-79岁发病，表现为反复高氨血症及其相关的神经精神症状，部分可因脑水肿死亡，伴有血瓜氨酸和精氨酸升高希特林缺陷病CTLN2NICCD对13种已知SLC25A13突变测序显示携带者频率：1/60(日本),1/65(中国)计算发病率:1/14,400修饰因素或环境因素?发病率:1/17,000-80,000(日本)发病率:1/100,000-230,000(日本)日本报道许多CTLN2患者但其他亚洲国家仅有个别报道修饰因素或环境因素?NICCD患儿临床表现黄疸：25天（生后-4个月）肝大胖圆脸（Chubbyface）瓜氨酸为主的多种氨基酸特异性升高低蛋白血症低血糖凝血功能异常甲胎蛋白升高贫血新生儿肝内胆汁淤积症（Citrin缺乏）生化检测高胆红素血症（直接胆红素增高为主）、肝功能异常、凝血时间延长、低血糖、不伴或轻度高血氨，AFP增高，低白蛋白血症，可有血脂增高、脂肪肝氨基酸分析：新生儿MSMS筛查发现瓜氨酸(Cit)增高，伴甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸（Phe)、酪氨酸(Tyr)、苏氨酸(Thr)(继发肝损），精氨酸(Arg)增高尿GC/MS分析：大量4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸等排出，半乳糖增多，易误诊为半乳糖血症NICCD(0-1岁)缓解期(儿童期)CTLN2(11-79岁)肝内胆淤性黄疸、肝大、肝酶升高、瓜氨酸升高、低蛋白血症非特异症状有特殊饮食嗜好嗜食豆类、花生等高脂肪、高蛋白食物厌食高碳水化合物食物高氨血症神经精神症状肝衰竭1岁自然缓解预后差肝移植10-20%影响因素?治疗和转归2015/4/83糖原累积病概述13糖原累积病（GlycogenStorageDisease,GSD）是糖原代谢过程中酶缺陷导致的一组先天性遗传代谢性疾病根据酶缺陷种类分为十余种类型；根据受累器官分为肝GSD和肌GSD大多数类型为常染色体隐性遗传，仅Ⅸ型表现为X染色体连锁隐性遗传总发病率约为1：20,000-25,000I.葡萄糖6磷酸酶；Ⅱ.酸性葡萄糖苷酶；Ⅲ.脱支酶；Ⅳ.分支酶；Ⅴ.肌磷酸化酶；Ⅵ.肝磷酸化酶；Ⅶ.肌磷酸果糖激酶；Ⅸ.肝磷酸化酶激酶Ⅺ.GLU2；0.糖原合成酶糖原累积病（GSD）14常染色体隐性遗传性疾病，发病率1/100,000分布在肝脏、肾脏和小肠粘膜细胞微粒体的葡萄糖-6-磷酸酶活性完全或者部分缺失分型GSDIa型：葡萄糖6磷酸酶（G6Pase），80%GSDIb型：葡萄糖6磷酸转运体（G6PT），20%糖原累积病I型15GSDIa的临床表现婴儿早期：生后开始早期低血糖和乳酸中毒，首发症状可仅为严重的酸中毒，低血糖因为容易纠正常被延误诊断•娃娃脸•低血糖症状•腹部膨隆•矮小•腹泻•出血倾向青少年-成人期•矮小低于M-3.7SD•痛风、肾结石•骨质疏松•肝腺瘤•高血脂、胰腺炎•肺动脉高压•肾功能不全、尿毒症婴儿后期-儿童期16实验室检查17•生化:血糖↓血乳酸↑甘油三酯↑尿酸↑，肝功能异常，轻度酮尿症•口服糖耐量试验：空腹测定血糖和血乳酸，正常血乳酸升高不超过20%，GSDI型则基础值明显升高而在服糖后血乳酸明显下降•肝组织活检和酶活性测定：肝组织空泡变性，PAS阳性物增多，广泛脂肪沉积,电镜见胞浆糖原增多•基因诊断•产前基因诊断糖原累积病Ⅲ型病因：糖原脱支酶缺陷AGL是一种多功能酶，在糖原分解中发挥1，4-α葡萄糖基转移酶和淀粉1，6-葡萄糖苷酶的作用Ⅲa型约占85%，肝脏和肌肉均受累；15%约占Ⅲb型，仅肝脏受累婴儿和儿童期以肝大和低血糖为主要表现青春期后肝大和低血糖明显减轻，而肌无力和/或心肌病变表现为主182015/4/84低血糖：过去认为III型糖原通过糖异生获得葡萄糖，症状较I型轻，但其低血糖发作也可很严重，可导致昏迷、脑损伤；十岁后血糖渐升高，多可耐受空腹腹部膨隆：肝大，轻度脾大，但肾脏正常，青春期后肝脏大小正常矮小：程度较I型轻，成人多正常肌病，肌无力：婴儿开始出现，成人明显，肌张力低和肌肉萎缩心肌酶谱升高或正常：随着年龄阳性率增高肝长期并发症：肝纤维化、肝硬化、肝竭、肝腺瘤、肝癌均有报导临床表现19肝酶升高:较I型明显血糖降低：不如I型高血脂：较I型轻尿酮体阳性：常有尿酸：正常或轻度升高OGTT：血乳酸可轻度升高胰高血糖素空腹刺激试验,空腹刺激血糖无明显升高。餐后刺激试验可诱导餐后血糖进一步升高肝组织活检和酶活性测定：存在肝纤维化和脂肪变性少是与Ⅰ型相鉴别之点，电镜见胞浆糖原增多肌电图：肌源性病变心电图和心脏彩超：常有双心室肥厚，却罕见心脏症状实验室检查20糖原累积病Ⅵ型肝磷酸化酶缺陷，常隐遗传，报道较少临床表现：肝大，生长迟缓，轻度低血糖（常无症状）青春期自然改善低血糖、高脂血症和酮症常较轻，肝酶轻度升高治疗：对症，夜间补充生玉米淀粉21糖原累积病IX型22磷酸化酶激酶缺陷，由4个亚基α、β、γ、δ组成，占GSD的25%GSDIXa：α亚基缺陷，X连锁遗传，临床表现最轻，与GSDVI表现很相似，是最常见的一种，约占GSDIX型的75%GSDIXb：β亚基缺陷，临床主要表现为儿童早期的肝大和生长迟缓，脂血症，同时也有肌肉受累GSDIXc：γ亚基缺陷，明显肝大、低血糖，可有肝硬化，肾小管酸中毒和神经性病变，症状较严重糖原累积病Ⅳ型糖原通过分支酶（淀粉-1,4-1,6葡萄糖基转移酶）增加短葡萄糖支链，增加糖原的可溶性和活性；分支酶缺陷导致难溶性异常糖原储积在肝、心、肌、皮肤、肠、脑和外周神经临床表现：典型表现为婴儿期生长迟缓、肝脾肿大，18个月内肝脾大、肝硬化、肝衰，3-5岁死亡可同时存在神经肌肉受累的表现23肝糖原累积病的特点242015/4/85肝糖原累积病的分子诊断2595半乳糖血症以半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（GALT）缺乏型最为常见主要表现:急性肝病症状,哺乳数天后即出现呕吐、拒食、体重不增、嗜睡等,并进一步出现黄疸、肝脏肿大,2-5周内发展至腹水、出血倾向等肝功能衰竭表现。少数症状轻者逐渐出现生长发育迟缓、智能落后、肝硬化和白内障停止乳糖摄入2-3d后症状开始缓解确诊需通过酶活性测定,国外通过GALT酶活性或半乳糖测定进行新生儿筛查治疗：停用乳类，改用豆浆，米粉等，并辅以维生素，脂肪等营养必需物质，肝功能可快速好转23碳水化合物代谢缺陷脂肪酸氧化障碍概述•定义：FAOD是指参与线粒体脂肪酸氧化的酶缺陷，导致肝脏或肌肉不能代谢脂肪酸产生能量的一组疾病•特点：饥饿、运动或发热疾病时发作,低酮性低血糖、肝病、脑病（Reyesyndrome）、肌病（心肌病/肌无力/横纹肌溶解）、猝死•发病率：新华医院新筛资料1/2.4万•多数FAOD疾病在给予饮食和药物治疗后能正常生活和生存长链脂肪酸脂酰辅酶A乙酰乙酰辅酶A细胞质基质脂酰辅酶A3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA3-羟基丁酸丙酮(肝外)乙酰辅酶AETF电子转运黄素蛋白三羧酸循环ETFDH/ETF脱氢酶HMG-CoA合成酶HMG-CoA裂解酶乙酰乙酸转移酶酮体线粒体线粒体呼吸链氧化磷酸化β-螺旋3-羟酰基辅酶AVLCAD极长链酰基辅酶A脱氢酶MCAD中链酰基辅酶A脱氢酶SCAD短链酰基辅酶A脱氢酶LCHAD长链羟酰基辅酶A脱氢酶SCHAD短链羟酰基辅酶A脱氢酶β-酮硫解酶长链烯酰基辅酶A水合酶CPT1肉碱棕榈酰转移酶I肉碱转运体脂酰辅酶A合成酶转运体CPT2肉碱棕榈酰转移酶2CACT脂酰肉碱移位酶线粒体膜酰基辅酶A肉碱肉碱肉碱穿梭线粒体呼吸链氧化磷酸化脂肪酸氧化的生化代谢脂肪酸氧化障碍种类肉碱转运缺陷肉碱转运障碍CUD肉碱棕榈酰转移酶缺乏症I型CPT1D肉碱酰基移位酶缺陷CACTD肉碱棕榈酰转移酶缺乏症2型CPT2D脂肪酸β氧化缺陷极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症VLCAD中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症MCAD短酰基辅酶A脱氢酶缺乏症SCAD多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症MADD/GA2线粒体三功能蛋白缺乏症MTP短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症SCHAD低酮性低血糖肝病、脂肪肝脑病肌病心肌病猝死30婴儿型新生儿早发型猝死脑病(Reye’s综合症)心率失常，心肌病低酮性低血糖伴有畸形：CPT2/CACT/GA2常有脑和肾脏畸形成人型/迟发型肌病(横纹肌溶解)脑病(Reye’s综合症)肝病心肌病：少见脂肪酸氧化障碍临床特点2015/4/86疾病C0C14C16C18C18:1CUDCACTCPT1CPT231肉碱转运障碍疾病酰基肉碱谱疾病C0C12C14C14:1C14OHC16C16OHC18C18:1C18OHVLCADLCHAD/MTPC0C4C4OHC5C5DCC6C6OHC8C10C10:1MCADSCADSCHADMADD脂肪酸β氧化障碍酰基肉碱谱原发性肉碱缺乏症,CUD•发病率：1:40000；是中国人最常见脂肪酸氧化障碍•发病机制：由于细胞膜上的肉碱转运蛋白缺陷导致体内游离肉碱不足，脂肪酸氧化代谢受阻，引起低血糖和能量代谢障碍，又称肉碱转运障碍•临床表现：低酮性低血糖，可猝死；肝大；Reye综合症；心肌病：扩张或肥厚性心肌病，多见于婴幼儿期后，特异性肌无力，脂质沉积性肌病•实验室检查：游离肉碱明显降低，血浆总肉碱和其他酰基肉碱也有明