肺癌免疫治疗进展

肺癌免疫治疗进展NP-AVS-2017.12-017ValidUntil2019.12内容免疫治疗的原理–抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理–抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用–二线治疗–一线单药治疗–一线联合治疗免疫治疗的安全性总结内容免疫治疗的原理–抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理–抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用–二线治疗–一线单药治疗–一线联合治疗免疫治疗的安全性总结肿瘤的显著特征HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.“十大特征”－2011基因组不稳定和突变肿瘤促进的炎症逃避免疫攻击异常细胞能量“六大特征”－2000抵抗细胞死亡诱导血管生成持续的增殖信号无限的复制能力激活浸润和转移逃避生长抑制对肿瘤的认识：“逃避免疫攻击”在“十大特征”时才更新T细胞免疫检查点和共刺激通路刺激刺激刺激刺激抑制抑制抑制抑制这些通路经免疫制剂可被激活，对抗肿瘤介导的免疫抑制这些通路经免疫制剂可被阻断，对抗肿瘤介导的免疫抑制PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252–264.抗PD1抑制剂与抗PD-L1抑制剂的区别---同一通路，不同靶点•1.Herbst,etal.Nature2014;2.Chen,etal.ClinCancerRes2012;3.Brown,etal.JImmunol20034.Akbari,etal.MucosalImmunol2010;•5.Latchman,etal.NatImmunol2001;6.Matsumoto,etal.BiochemBiophysResCommun2008.PD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2肿瘤细胞PD-L1T细胞XB7.1巨噬细胞PD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2肿瘤细胞PD-L1T细胞XB7.1巨噬细胞靶向抑制PD-L1，能够阻断肿瘤细胞和PD-1/B7.1的协同抑制信号，从而防止其下调T细胞活性1,2,3保留PD-L2/PD-1交互作用，最小限度保持免疫稳态，这种交互可能有助于预防自身免疫性反应，尤其是在肺部1阻断PD-L2/PD-1交互作用会影响免疫稳态，有增加自身免疫反应的潜在可能1,4靶向抑制PD-1，能够阻断肿瘤细胞与PD-1之间的抑制信号，但仍保留肿瘤细胞与B7.1之间的交互作用1,2,3Anti-PDL1Anti-PD1内容•免疫治疗的原理–抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理–抗PD-L1/PD-1抑制剂区别•免疫治疗在晚期NSCLC中的应用–二线治疗–一线单药治疗–一线联合治疗•免疫治疗的安全性•总结现有PD-L1/PD-1抑制剂二线治疗NSCLC的III期研究1.FelipE,etal.ESMO2017;2.Herbst,etal.ESMO2016;3.Barlesi,etal.ESMO2016CheckMate0171CheckMate0571KEYNOTE-0102OAK3研究组别Nivolumabvs多西他赛Nivolumabvs多西他赛Pembrolizumab2mg或10mg/kgvs多西他赛Atezolizumabvs多西他赛研究分期IIIIIIII/IIIIIIPD-L1选择未选择未选择选择(TPS≥1%)未选择病例数，n272(135vs137)582(292vs290)1033(344vs346vs343)最初入组850(425vs425)病理类型，%非鳞癌鳞癌其他/未知0100-1000-702187426-治疗线数，%2L3L3L其他/未知100000881110692091752500最新数据最少随访时间~36月~36月~19月~19月Nivolumab二线治疗NSCLC的III期研究结果：CheckMate017和CheckMate057总人群OSFelipE,etal.ESMO2017Nivolunmab2015.3.4FDA批准用于非鳞癌二线治疗：Allcomer2015.10.9FDA批准用于鳞癌二线治疗：AllcomerPD-L1表达亚组分析：阴性人群免疫治疗是否获益？Borghaei,etal.NEnglJMed2015PD-L1expressionInteractionpvalueOS1%0.061%5%0.0015%10%0.00110%NEPFS1%0.021%5%0.0015%10%0.00110%NE1.00.52.00.25NivolumabDocetaxelPD-L1possitivePD-L1negativePD-L1notevaluablePD-L1expressionInteractionpvalueOS1%≥1%0.565%≥5%0.4710%≥10%0.41NE–PFS1%≥1%0.705%≥5%0.1610%≥10%0.35NE–2.01.5DocetaxelHR0.51.00NivolumabCheckmate057：非鳞癌PD-L1阴性人群无获益Checkmate017：鳞癌阴性人群亦有获益Pembrolizumab二线治疗NSCLC的II/III期研究:KEYNOTE-010：TPS≥50%和ITT(TPS≥1%)的OS结果Herbst,etal.ESMO2016Pembro2mg/kgPembro10mg/kg多西他赛Pembro2mg/kgPembro10mg/kg多西他赛TPS≥50%TPS≥1%1.00.80.60.40.200Time(months)305101520251.00.80.60.40.200Time(months)OSestimate30510152025OSestimate15.818.88.2Pembro2mg/kgHR0.54(0.39–0.73)Pembro10mg/kgHR0.48(0.35–0.66)Pembro2mg/kgHR0.72(0.60–0.87)Pembro10mg/kgHR0.60(0.50–0.73)Pembrolizumab2015.10.2FDA批准用于NSCLC二线治疗：局限PDL1+患者（TPS1%）主要研究终点：ITT人群OS*ITT人群及TC1/2/3或IC1/2/3为分层HR；其他亚组为未分层HRTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞Gadgeel,etal.WCLC2016(abstractPL04a.02)Atezolizumab多西他赛中位9.6个月(95%CI,8.6,11.2)中位13.8个月(95%CI,11.8,15.7)OverallSurvival(%)MonthsHR,0.73*(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003至少随访19个月Atezolizumab二线治疗NSCLC的III期OAK研究：Atezolizumab2016.10.18FDA批准用于NSCLC二线治疗：Allcomer*未分层HR，‡P值仅用于表述目的组织学类型信息来自eCRFGadgeel,etal.WCLC2016(abstractPL04a.02)HR,0.73*(95%CI,0.60,0.89)P=0.0015‡中位11.2个月(95%CI,9.3,12.6)中位15.6个月(95%CI,13.3,17.6)中位7.7个月(95%CI,6.3,8.9)中位8.9个月(95%CI,7.4,12.8)至少随访19个月HR,0.73*(95%CI,0.54,0.98)P=0.0383‡非鳞癌鳞癌OverallSurvival(%)MonthsOverallSurvival(%)Months至少随访19个月中位DoR:16.7个月vs6.2个月Atezo(N=45)vs多西他赛(N=48)中位DoR:9.7个月vs6.9个月Atezo(N=13)vs多西他赛(N=9)OAK研究：组织学类型亚组OS和DoRAtezolizumab多西他赛PD-L1亚组分析：阴性人群免疫治疗是否获益？11.211.211.311.38.715.61417.618.722.57.77.18.79.711.68.97.69.910.417.5中位OSOSHRn(%)96(15%)628(100%)188(30%)333(53%)290(46%)77(35%)130(59%)89(40%)222(100%)非鳞癌TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或IC1/2/3TC0和IC0所有非鳞癌TC2/3或IC2/3TC1/2/3或IC1/2/3TC0和IC0所有鳞癌0.610.350.720.750.730.760.570.710.820.730.212多西他赛更佳HazardRatioAtezolizumab更佳Atezolizumab多西他赛OSHR0.220.22041(18%)鳞癌TC3或IC3Gadgeel,etal.WCLC2016(AbstrPL04a.02)10203040时间(月)OS获益可见于PD-L1阴性患者，无需进行PD-L1检测CheckMate0171ITT人群(n=272)CheckMate0571ITT人群(n=582)KEYNOTE-0102ITT人群*(n=1033)OAK3ITT人群(n=850)病理类型鳞癌非鳞癌所有病理类型所有病理类型PD-L1选择未选择未选择选择(TPS≥1%)未选择ORR,%Nivo20%vsdoc9%Nivo19%vsdoc12%Pembro2mg/kg19%vsdoc10%Atezo14%vsdoc13%随访时间至少36个月至少36个月中位19.2个月至少19个月抗PD-L1/PD-1二线治疗NSCLC的OS（ITT人群）*III期研究剂量：2mg/kgq3w和10mg/kgq3w1.FelipE,etal.ESMO2017(Abstr1301PD)2.Herbst,etal.ESMO2016(AbstrLBA48)3.Barlesi,etal.ESMO2016(AbstrLBA44)HR0.62HR0.75HR0.73HR0.72NivoDocNivoDocAtezoDocPembro2mg/kgDoc13.89.69.26.09.512.210.58.60481216中位OS(月)Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三药均已被FDA批准用于晚期NSCLC二线治疗Pembrolizumab仅批准用于PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的患者，使用必须进行PD-L1伴随诊断Atezolizumab无论PD-L1表达水平与组织类型，OS均有显著获益，mOS长达13.8个月，使用无需PD-L1检测。二线治疗小结：内容免疫治疗的原理–抗PD-L1/PD-1抑制剂的作用机理–抗PD-L1/PD-1抑制剂区别免疫治疗在晚期NSCLC中的应用–二线治疗–一线单药治疗–一线联合治疗免疫治疗的安全性总结KEYNOTE-024&CheckMate026研究设计•晚期或转移性，未治疗的NSCLC•PD-L1≥50%•无EGFR敏感突变和ALK阳性•ECOGPS≤1N=305Pembrolizumab200mgQ3W治疗至疾病进展，不能耐受的毒性，研究者决定，或者完成35个周期的治疗R研究者决定的含铂化疗4–6个周期在疾病进展后可交叉（可选）•主要研究终点：PFS•次要研究终点：ORR,OS,安全性,耐受性主要研究终点：PFS(≥5%PD-L1+)随机分层因素：•PD-L1表达(5%vs≥5%)•组织学类型(鳞癌vs非鳞癌)Nivolumab3mg/kgIVQ2Wn=271•IV期或复发性NSCLC•未经过系统性治疗•无能用靶向治疗的EGFR突变/ALK阳性•≥1%PD-L1a•如果脑转移在随机前至少2周前经过治疗，允许入组含铂双药化疗(根据组织类型选择)6个周期n=270PD或不能耐受的毒性PD前48