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原发性肝癌诊疗规范中国卫计委2017版解读整理：白云磊概述原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到85%-90%以上，因此本规范中的“肝癌”指肝细胞癌。主要病理分型•肝细胞癌（HCC占85%-90%）•肝内胆管细胞癌（ICC）•肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型（HCC-ICC）原发性肝癌的组织学分级Ⅰ级：分化良好，核/质比接近正常，瘤细胞体积小，排列成细梁状。Ⅱ级：细胞体积和核/质比较Ⅰ级增大，核染色加深，有异型性改变，胞浆呈嗜酸性颗粒状，可有假腺样结构。Ⅲ级：分化较差，细胞体积和核/质比较Ⅱ级增大，细胞异型性明显，核染色深，核分裂多见。Ⅳ级：分化最差，胞质少，核深染，细胞形状极不规则，黏附性差，排列松散，无梁状结构。肝癌的影像学检查1.超声检查（Ultrasonography,US）腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规超声筛查可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变，准确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术(增强B超)可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变，帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤，凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。2.X线计算机断层成像（ComputedTomography,CT）常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂），其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。“快进快出”的增强方式是CT肝癌诊断的特点。目前除常见应用于肝癌临床诊断及分期外，更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别对经肝动脉化疗栓塞（TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价，临床应用广泛。肝细胞性肝癌.注射SonoVue®后动脉相病灶快速增强,随后快速消退.实质相病灶呈低回声.动脉相实质相血管瘤的增强方式基波动脉相门脉相实质相肝癌的影像学检查3.磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）在MRI或CT增强扫描动脉期（主要在动脉晚期），肝癌呈不均匀明显强化，偶可呈均匀明显强化，尤其是≤5.0cm的肝癌，门脉期和/或实质平衡期扫描肿瘤强化明显减弱或降低，同样符合“快进快出”肝癌诊断的特点。4.正电子发射计算机断层成像（PET/CT）①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移；②再分期，因PET功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确；④指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位⑤评价肿瘤的恶性程度和预后。5.发射单光子计算机断层扫描仪（SPECT-CT）6.肝穿刺活检：具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检。肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率，阴性结果不能完全排除肝癌的可能；肝穿刺活检主要的风险是出血或针道种植。肝脏活检术肝脏活检术肝癌的血清学分子标记物血清甲胎蛋白（AFP）是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。诊断标准：AFP≥400μg/L，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。AFP低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。约30%的肝癌病人AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率。其它常用的肝癌诊断分子标志物：包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。高危人群的监测筛查对肝癌高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。筛查项目：1.肝脏超声检查US2.甲胎蛋白AFP高危人群：1.具有HBV和/或HCV感染；2.非酒精性脂肪肝炎；3.长期酗酒、食用被黄曲霉毒素污染食物；4.各种原因引起的肝硬化。2.有肝癌家族史，每隔6个月进行一次检查。肝癌的临床诊断1.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行一次超声及AFP检测，发现肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中至少有两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，则上述四种影像学检查中只要有一项有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。2.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径≤2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可进行肝穿刺活检或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，上述四种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝穿刺活检以确立诊断。3.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特别是持续增高，应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断，如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下，应该密切随访AFP水平以及每隔2-3个月一次的影像学复查。肝癌的诊断标准•金标准：病理学诊断标准•临床诊断标准：慢性肝病背景（国内外认可）影像学检查结果血清AFP水平肝癌诊断路线图临床表现症状：肝区疼痛，食欲减退，消瘦，发热，转移灶（胸水，骨痛），黄疸，伴癌综合征（自发性低血糖）等体征：晚期黄疸，肝肿大，血管杂音，门脉高压表现（脾大，腹水）等浸润及转移：肝内转移，肝外转移（血行转移，淋巴转移，种植转移）鉴别诊断•AFP阳性：慢性肝病，妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤，消化系统肿瘤（肝样腺癌）•AFP阴性：继发性肝癌，肝内胆管细胞癌，肝肉瘤，肝腺瘤，肝血管瘤，肝脓肿，肝包虫辅助检查•血生化检查•肿瘤标志物检查AFP（400U/M，200U/2M）,AFU,GP73等•影像学检查US(CEUS),CT,MRI,DSA,PET-CT•肝穿刺活检FNA常见并发症•上消化道出血•肝病性肾病和肝性脑病•肝癌结节破裂出血•继发感染肝癌的治疗肝癌的治疗•外科治疗：肝切除术肝移植•局部治疗：局部消融治疗（微波/射频/海扶刀/氩氦刀/无水酒精）经皮、腹腔镜、或开腹三种方式肝动脉介入治疗（TACE）•放射治疗：内照射更有效/转移灶照射•系统治疗：索拉非尼，亚砷酸，化疗，胸腺肽•中医药治疗：消癌平，华蟾素•基础病治疗：抗病毒肝癌临床分期及治疗路线图肝癌的临床分期肝癌Ⅰ期（肝癌早期）：Ⅰa期：1个肿瘤直径≤5cm，无肝血管侵犯、肝外转移，肝功能ChildA/B，PS0-2。Ⅰb期：1个肿瘤直径＞5cm或2-3个肿瘤直径≤3cm，无肝血管侵犯、肝外转移，肝功能ChildA/B，PS0-2。肝癌Ⅱ期（肝癌中期）：Ⅱa期：2-3个肿瘤直径＞3cm，无肝血管侵犯、肝外转移；肝功能ChildA/B，PS0-2。Ⅱb期：≥4个肿瘤，无肝血管侵犯、肝外转移；肝功能ChildA/B，PS0-2。肝癌Ⅲ期（肝癌晚期）Ⅲa期：肿瘤情况不论，有肝血管侵犯，无肝外转移，肝功能ChildA/B，PS0-2。Ⅲb期：肿瘤情况不论，不论肝血管侵犯，有肝外转移；肝功能ChildA/B，PS0-2。肝癌Ⅳ期（肝癌晚期）Ⅳ期：肿瘤情况不论，不论肝血管侵犯、肝外转移；肝功能ChildC或（和）PS3-4。体力状况(PerformanceStatus)评分体力状况分级正常活动0症轻状，生活自在，能从事轻体力活动1能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%2肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理3病重卧床不起4死亡5手术治疗肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。（一）肝切除术：1.肝切除术的基本原则:（1）彻底性：完整切除肿瘤，使切缘无残留肿瘤；（2）安全性：保留有足够功能肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以术后肝功能代偿，降低手术死亡率及手术并发症。2.肝癌切除的适应证:（1）肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证，尽管有以往研究显示对于直径≤3cm肝癌，切除和射频消融疗效无差异,，但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好。（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果。但需更为谨慎的术前评估。对于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌病人可能从手术获益。若肿瘤数目＞3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于TACE等非手术治疗。手术治疗（3）对于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除，a.如肿瘤数目＞3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶；b.合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施；c.如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的病人；d.伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗；e.周围脏器受侵犯，但可一并切除者。3.术后治疗（转移复发的防治）肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%，这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发，根据肿瘤复发的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等，延长病人生存期。对于高危复发者，有临床研究证实术后TACE治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌。尽管有临床随机研究提示，干扰素α可减少复发延长生存，但仍存争议，目前仅推荐应用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后病人。手术治疗（二）肝移植术肝癌肝移植适应证：肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。局部消融治疗尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人约20%-30%。近年来广泛应用的局部消融治疗，具有创伤小、疗效确切的特点，使一些不耐受手术切除的肝癌病人亦可获得根治的机会。消融的路径：有经皮、腹腔镜及开腹三种方式。一、局部消融治疗适应症1.单个肿瘤直径≤5cm；2.或肿瘤结节≤3个、直径≤3cm；3.无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移；4.对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。局部消融治疗二、局部消融治疗禁忌症•瘤体巨大或弥漫性肝癌；•合并门脉主干或肝静脉癌栓，邻近受侵；•位于肝脏包膜下，1/3以上外露病灶；•肝功C级，保肝无改善；•治疗前1月内消化道出血；•严重凝血机制障碍；•顽固性腹水，恶液质；•合并活动性感染，尤其是胆管系统炎症；•肝、肾等重要脏器功能衰竭，等局部消融治疗1.常见消融手段包括：（1）RFA：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其优点是操作方便，住院时间短，疗效确切，花费相对较低，特别适用于高龄病人。对于直径≤3cm肝癌病人，RFA的无瘤生存率略逊于手术切除。与PEI相比，RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。（2）MWA：是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异。其特点是消融效率高，避免RFA所存在