治疗心力衰竭的药物

第二十六章治疗心力衰竭的药物DrugsUsedforHeartFailure掌握肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制药的作用特点、利尿药治疗CHF的作用及地位、β受体阻断药（卡维地洛）治疗CHF的作用。熟悉强心苷的药理作用、作用机理、临床应用、毒性反应及防治和给药方法治疗充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure,CHF，慢性心功能不全，Chroniccardiacinsufficiency）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在充分的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织代谢需要的一种病理状态充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF)心收缩力↓或舒张功能↓心输出量↓肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑肺、体循环淤血↑心脏排空↓激活RSSAAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑动脉缺血静脉淤血心脏充血慢性心衰症状动脉系统供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、恶心、呕吐肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退体循环淤血颈静脉怒张第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类一、CHF心肌功能及结构变化功能变化：收缩性减弱心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍结构变化：心肌细胞凋亡ECM各种成分增多心肌肥厚与重建(remodeling)二、CHF神经内分泌变化交感神经系统的激活：是最敏感的调节与代偿机制心收缩力增强、血管收缩等肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：作用来得慢但持久,血管收缩、心肌肥厚等心功障碍(收缩功能↓①，舒张功能↓⑧)输出量↓神经激素↑(RAA↑④，CA↑)钠水贮留⑤血容量↑静脉淤血血管收缩阻抗↑顺应性↓后负荷↑②血管肥厚、重构⑥心肌β1受体↓⑦心收缩力↓顺应性↓心肌肥大、重构⑥回心血量↑前负荷↑③图26-1心功不全的病理生理学及药物作用的环节RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；①正性肌力药；②减后负荷药；③减前负荷药；④抗RAA系统的药；⑤利尿药；⑥改善心血管病理重构的药物；⑦β受体阻断药；⑧改善舒张功能的药物三、CHF药物治疗的演变心肾模式（强心和利尿药，40~60年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（强心、受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量四、治疗心力衰竭药物的分类1．肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利等（2）血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等（3）醛固酮拮抗药：螺内酯2．利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等四、治疗心力衰竭药物的分类3．β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等4．强心苷类药：地高辛等5．扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药【作用机制】1．降低外周血管阻力降低心脏后负荷。2．减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3．抑制心肌及血管重构。4．对血流动力学的影响。5．降低交感神经活性。第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率【临床评价】已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛【临床应用】二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用对非ACE途径，如糜酶（chymases）途径产生的AngⅡ都有拮抗作用拮抗AngⅡ的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。三、抗醛固酮药单用螺内酯仅发挥较弱的作用但与ACE抑制药合用则可同时降低AngⅡ及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳第三节利尿药改善心功能，CO，缓解淤血症状一、药理作用水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+外围阻力后负荷改善心功能，心排出量，缓解淤血症状水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+外围阻力后负荷改善心功能，CO，缓解淤血症状二、临床应用轻度CHF——单用噻嗪类中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米第四节β受体阻断药卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）的临床试验证明，长期应用可以改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率。目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。临床评价CHF交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌RAAS活性β受体下调（肌浆网摄入Ca2+，加剧CHF舒张功能障碍）6、卡维洛尔阻断α受体，降低后负荷。1、阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性2、上调β受体——恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性3、抑制RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率6、卡维洛尔阻断α受体，降低后负荷【治疗CHF的作用机制】【临床应用】主要用于扩张型心肌病、伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等、常规治疗无效者应用时宜从小剂量开始，长期治疗与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用第五节强心苷类OOHHHHOHCH3HCH3OOH136121417内酯环甾核苷元图26-2强心苷的化学结构OCH3OHOH3强心苷类Cardiacglycosides是一类有强心作用的苷类化合物主要来源于植物玄参科、夹竹桃科植物紫花洋地黄，毛花洋地黄•药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（Cedilanide,又名西地兰）毒毛花苷K（strophantinK）【体内过程】根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛花苷K⑴从口服制剂到注射剂应用⑵从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄⑶从长效到短效【药理作用】Pharmacologicalactions一、心脏1.正性肌力作用选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被纠正•特点–加快心肌纤维缩短速度，心肌收缩敏捷，舒张期相对延长，有利于心肌休息–增加心衰患者的心输出量的同时，降低心衰患者的氧耗量正性肌力作用机制增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流或Na+内流、Ca2+外流胞内Ca2+“以钙释钙”,促进内钙释放胞内游离Ca2+心肌收缩力2.减慢窦性心率作用（负性频率，negativechronotropicaction）机制：继发于正性肌力作用，使迷走神经兴奋；增加心肌对迷走神经的敏感性。3.对心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↑↓↓有效不应期↓↓二、对神经和内分泌系统的作用1.对神经系统的作用–增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的发生–兴奋延髓极后区催吐化学感受区引起呕吐–中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等2.对内分泌的影响抑制RAAS系统，↓血浆肾素活性，↓AngII及醛固酮的含量三、利尿作用对心衰患者利尿明显：增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收四、对血管的作用直接收缩血管平滑肌【临床应用】1.治疗CHF特点：对伴有心房纤颤或心室率快者疗效最佳对瓣膜病、高血压病、风心等所致CHF疗效较好对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差2.某些心律失常心房颤动兴奋迷走神经或对房室结的直接作用减慢传导心房扑动：通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用阵发性室上性心动过速：已少用【不良反应】心脏毒性反应：过速性心律失常：室性早搏最早见常见过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。胃肠道反应中枢神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）治疗•及时停用强心苷•补K+•使用抗心律失常药–频发室早、室速：苯妥英钠、利多卡因–窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品•地高辛抗体的Fab片段一、扩血管药治疗CHF的机制1.扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺楔压、左心室舒张末压（LVEDP）等，缓解肺部淤血症状；2.扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。第六节扩血管药二、常用于治疗CHF的扩血管药硝酸酯类：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）肼屈嗪（hydralazine）硝普钠（nitroprussidesodium）哌唑嗪（prazosin）第六节扩血管药三、用于治疗CHF的扩血管新药：奈西立肽用基因重组技术制得的内源性脑利钠肽的人工合成品有利尿作用增加血管平滑肌细胞内cGMP含量，降低动、静脉张力的作用t1/2短(18min)，临床上先静脉注射，然后静脉点滴维持疗效第六节扩血管药波生坦竞争性的内皮素受体阻断药，口服有效，临床现用于肺动脉高压的治疗。波生坦对动物心力衰竭模型有改善作用，对临床病例的研究尚未得出最后结论。第六节扩血管药非苷类正性肌力药包括β受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。一、儿茶酚胺类多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺（dobutamine）异布帕明（ibopamine第七节非苷类正性肌力药二、磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone，甲氰吡酮）和氨力农（armrinone，氨吡酮）维司力农（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）第七节非苷类正性肌力药