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抗菌药物临床合理应用药学部赵生俊抗菌药物临床应用的现状各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一目前已用于临床的抗菌药品种200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21－57％2001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57％(个别高达97％)，联合用抗菌药者占41％国内门诊普通感冒患者中约75％患者使用了抗菌药外科患者手术前预防用抗菌药者达95％抗菌药物在各领域的应用•除医学外涉及农、林、牧、副（禽类）、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的用带来的后果不堪设想。如BMJ报道鲑鱼池塘内一英亩放50-60kg，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。•此外在人体内进食含抗生素的肉（鸡鸭鱼肉）进入肠内释放抗生素使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。目前抗生素应用状况：应用范围应用类型有疑问的应用人类用（50%）医院20%20%-50%不需要社区80%农业用（50%）治疗性20%40%-80%高度怀疑预防或促生长80%（BMJ1998;317:609）不合理应用抗菌药的后果•耐药性-耐药基因的传播•实验失败用市售鸡蛋不能获培养结果•经济损失大量产品退回消毁•归罪于医师病人化了高昂医疗费用未能挽救生命，表现在G(-)、G(+)、结核杆菌耐药•真菌感染迅速增加临床诊治难度大•影响机体免疫功能I.抗菌药物概况临床常用抗菌药物种类与抗菌特性抗菌药物的临床应用与不良反应II.临床微生物学简介常见细菌种类与临床意义细菌检验与药敏报告单分析III.抗菌药物临床应用指导原则合理使用抗菌药物的前提抗菌药物分类及简介抗细菌药物的概念及来源•具有抗细菌作用的药物称为抗细菌药物,属于抗微生物药物.其来源有三种①由微生物合成的抗生素,例如，青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。②以微生物合成的抗生素为基础，对其结构改造后所获得的新的化合物称为半合成抗生素,例如，氨苄西林、头孢唑林、利福平、阿米卡星等。③完全由人工合成的抗细菌药物,例如，磺胺类、奎诺酮类等。抗细菌药物的发展历程•1929年AlexanderFleming发现青霉素。•1940年FloreyandChain分离提纯青霉素G成功，使全身应用的抗生素用于临床。•1940～50从土壤中分离研制成功有应用价值的抗生素，包括链霉素、氯霉素、多黏菌素、土霉素等。•1953年NeutonandAbraham发现头孢菌素C，对青霉素稳定。•60年代半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。•70年代头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出广谱酰脲类青霉素。•80年代头孢菌素发展到第三代，新型β—内酰胺类出现，奎诺酮类抗菌药崛起。•80年代后期至今头孢菌素发展到第四代，90年代上市与正在研究的新的β—内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类、碳青霉烯类、β—内酰胺类抑制剂、口服高效头孢菌素等；氟奎诺酮类新品种的开发侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应。微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生•微生物间的抗生现象微生物繁殖期末期静止期↓次级代谢产物（抗生素）→降低微生物生长期旺盛的代谢过程，抑制自身蛋白质合成和酶功能活动节约能量消耗，为进↓入静止期做好准备。杀灭其他微生物保证自身的生存•药物与微生物的抗生→耐药固有耐药（天然耐药）：由基因决定，代代相传。例如，肠道阴性杆菌对青霉素，铜绿假单胞对氨苄西林，链球菌对庆大霉素耐药。获得耐药：细菌接触抗菌药物后改变代谢途径，使自身获得不被杀灭的抵抗力。细菌耐药机制与抗细菌药物抗菌作用机制的相互关系•抗细菌药物通过细菌外膜进入菌体→抗菌。细菌改变外膜porin蛋白提高膜屏障作用或通过主动流出系统，把已进入菌体内的抗细菌药物泵出菌体外→耐药。•抗细菌药物与靶位蛋白结合→抗菌。细菌改变靶位蛋白亲和力→耐药。•抗细菌药物对酶稳定→抗菌。细菌产生新的灭活酶→耐药。青霉素类头孢菌素类β—内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环菌素类大环内酯类β—内酰胺酶抑制剂氨基糖甙类四环素类利福霉素类糖肽类合成抗真菌药合成抗菌药喹诺酮类磺胺类抗菌药抗菌素β-内酰胺类抗生素天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)青霉素类广谱青霉素（氨基青霉素、羧基磺基青霉素、酰脲类青霉素）抗G-杆菌青霉素（如美西林、替莫西林）β-内第一代头孢菌素（如头孢唑啉）酰头孢菌素第二代头孢菌素（如头孢呋辛）胺第三代头孢菌素（如头孢哌酮）类第四代头孢菌素（如头孢吡肟）β-内酰胺抑制剂（如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）非典型单环类（氨曲南）β-内酰胺类头霉素类（先锋美他醇）碳青霉烯类（亚胺培南）头孢烯类（氟氧头孢、拉氧头孢）青霉素类•天然青霉素：青霉素G，敏感菌有革兰氏阳性球菌和杆菌，革兰氏阴性球菌，螺旋体•口服青霉素：青霉素V（不耐酶）•耐酶青霉素：甲氧西林、萘夫西林及苯唑类青霉素（苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林）•广谱青霉素：虽不耐酶，但对酶的稳定性优于其他青霉素。氨苄西林（对铜绿假单胞、肺炎克雷伯固有耐药）、羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。（酰脲类青霉素抗菌特点：抗菌作用强，对铜绿假单胞有较强的抗菌作用）•抗阴性杆菌青霉素：为窄谱抗生素。美西林，单独使用作用不强，常与其他β—内酰胺类抗生素联用治疗阴性杆菌感染；替莫西林，主要用于除铜绿假单胞外的产酶阴性杆菌感染。青霉素过敏休克抢救原则•分秒必争，病人头低位躺下•上臂皮下注射0.1%肾上腺素0.5ml，如果未见效可重复或输液内加入•静脉注射氢化考的松25～100mg•呼吸困难者给予氨茶碱及人工呼吸•必要时给予抗组胺药•保温头孢菌素类•第一代注射剂：头孢唑林，头孢拉定等；口服制剂：头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢拉定等。抗菌特点①主要作用于G+②对金葡菌产生的β—内酰胺酶稳定性优于第二、三代头孢菌素③抗阴性杆菌作用弱，对阴性杆菌产生的β—内酰胺酶不稳定④对厌氧菌无效。•第二代注射剂：头孢呋辛，头孢替安等，头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦等；口服制剂：头孢呋辛酯，氯碳头孢，头孢克洛等。抗菌特点①较第一代提高了对阴性杆菌产生的β—内酰胺酶稳定性，抗阴性杆菌活性增强②对阳性球菌仍保留较好的抗菌活性，作用比第三代强③头霉烯类对厌氧菌、产ESBL的大肠杆菌和克雷伯菌等有效④肾毒性低于第一代。头孢菌素类•第三代注射剂：头孢噻肟,头孢他啶,头孢曲松,头孢哌酮、头孢米诺,拉氧头孢,氟氧头孢;口服制剂：头孢克肟,头孢泊肟酯,等。抗菌特点①对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定,抗阴性杆菌作用强大,优于第一,二代②对G+球菌的作用不及第一,二代但是头孢噻肟和头孢曲松相对其它三代头孢具有较平衡的广谱作用，在临床剂量的条件下，G+菌也在有效范围内，对铜绿假单胞菌无效。③头孢哌酮和头孢他啶具有抗铜绿假单胞菌的作用。④头霉烯类拉氧头孢等抗需氧菌作用与第三代头孢相似，其优点是具有抗厌氧菌的作用；对大肠杆菌、克雷伯菌属等ESBL菌有效。•第四代注射剂：头孢吡肟、头孢匹罗。抗菌特点①抗菌谱平衡，兼具了头孢噻肟和头孢他定的双重优点②对枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌等产Ampc酶菌有效③对β—内酰胺酶低诱导头孢菌素类抗菌活性比较分代第一代第二代第三代第四代代表性药物头孢唑啉头孢呋辛头孢曲松头孢吡肟抗菌活性G+++++++++G-+++++++++对β-内酰胺酶稳定性金葡菌++++++++G-+++++++++注：+～++++指作用由一般至很强非典型β-内酰胺类•碳青霉烯类注射剂：亚胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆、美洛培南。抗菌特点①对MRSA、粪肠球菌、金属酶、嗜麦芽窄食单胞菌感染，支原体、衣原体、军团菌等非典型感染以外的所有病原菌有效②对β-内酰胺酶稳定③注意剂量偏高时可引起中枢神经系统不良反应•单环类注射剂：氨曲南、卡芦莫南。抗菌特点①主要用于包括绿脓杆菌在内的需氧G-菌的窄谱抗生素，疗效与第三代头孢相似③优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低•β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合制剂注射剂：阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等；口服制剂：阿莫西林/克拉维酸钾。抗菌特点：酶抑制剂本身无或只有很弱的抗菌活性，与β-内酰胺类抗生素联合应用，增强了原有抗生素的抗菌作用和扩大了抗菌谱。氨基糖苷类抗生素•第一代链霉素为抗结核的基本药物，新霉素等口服用于肠道感染•第二代庆大霉素和妥布霉素作为临床基本药物，主要用于G-菌感染，包括铜绿假单胞菌。妥布霉素在体外抗铜绿假单胞菌的活性略强于庆大霉素。•第三代阿米卡星、奈替米星和依替米星为基本药物，主要用于第二代氨基糖苷耐药的感染。奈替米星、依替米星对灭活氨基糖苷的钝化酶较稳定，且耳、肾毒性较第二代和阿米卡星为轻。•氨基糖苷类常与β-内酰胺类联合应用，可获得协同作用；与克林霉素联合应用，得到抗革兰阳性和厌氧菌的互补作用；与甲硝唑等联合应用以互补抗厌氧菌作用，但是，联用也导致药物毒性和不良反应的增加，应慎重。大环内酯类抗生素•大环内酯类抗生素是在红霉素的基础上发展起来的抗典型病原G+菌和呼吸道非典型病原都有效的抗生素。•阿奇霉素与红霉素相比体外抗菌谱更广，抗菌活性更强。口服对酸稳定，生物利用度较好，组织分布广，且被组织摄取迅速而且半衰期长，每日一次给药，它主要用于治疗衣原体等非典型病原体感染与淋球菌所致的性传播疾病。•克拉霉素本类药物中首选的抗幽门螺杆菌感染的品种喹诺酮类抗菌药•环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星•左氧氟沙星、莫西沙星•注意事项：国家对喹诺同类药物的管理；耐药；光过敏反应；中枢神经系统反应；延长Q-T间期；跟健断裂；18岁以下者禁用其它抗菌药物•克林霉素：主要用于G+球菌和厌氧菌所致的各种感染，骨组织浓度高，是骨髓炎的首选药物。与其他抗菌药物联合用于腹腔和盆腔感染。注意伪膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。•甲硝唑、替硝唑、奥硝唑•磷霉素•利福霉素类、异烟肼、吡嗪酰胺•磺胺类、硝基呋喃类、四环素类、氯霉素抗菌药的常见不良反应抗菌药物变态反应肝毒性肾毒性血液毒性神经毒性青霉素类※＋＋＋＋＋头孢菌素类＋＋＋碳青霉烯类＋＋＋氨基糖苷类＋＋＋＋※＋＋＋＋氯霉素类＋※＋＋＋＋大环内酯类＋＋四环素类＋＋＋喹诺酮类＋＋＋利福平类＋＋注：+～++++ADR发生率由低到高※表示ADR严重程度，有时可引起死亡抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药物临床应用指导原则主要内容•抗菌药物临床应用的基本原则•抗菌药物临床应用的管理•各类抗菌药物的适应症和注意事项•各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗主要内容•抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则•抗菌药物临床应用的管理抗菌药物治疗性应用的基本原则•抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于两方面：(1)有无指征应用抗菌药物；(2)选用的品种及给药方案是否正确、合理。•诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物•根据患者的症状、体征及血、尿常规以及病原学等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物•缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染，均无指征应用抗菌药物。抗菌药物治疗性应用的基本原则•尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验•危重感染者在送验标本后立即经验治疗•按照患者的生理、病理状态合理用药新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者抗菌药物治疗性应用的基本原则•抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等•适当的给药方案、剂量和疗程•综合性治疗措施给药方案的制订•根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗