第八章--单室模型

第八章单室模型本章要求1.掌握单室模型静脉注射的基本原理、模型的建立以及药物动力学参数的求算；2.掌握静脉单室模型静脉注射尿药数据的求算；3.掌握静脉滴注给药的基本原理、模型的建立以、药物动力学参数的求算及负荷剂量；4.掌握单室模型血管外给药的基本原理、模型的建立以及药物动力学参数的求算；5.了解单室模型血管外给药的尿药数据计算；概述•某些药物进入体内后，能迅速向各个组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，即动力学上的“均一状态”，此时，可将整个机体视为一个隔室，依此建立的药动学模型称为单室模型，这类药物为单室模型药物。第一节静脉注射•一、血药浓度•1.模型的建立*机体为单隔室给药消除（一级速度过程）kXdtdX（1）单室模型药物静注给药给药动力学模型dX/dt：体内药物的消除速度负号：药物量随时间推移而减少X0：静脉注射的给药剂量X：t时刻体内药物量k：一级消除速率常数X0kX（2）单室模型药物静注给药动力学方程•（3）单室静脉给药药物动力学特点•体内没有吸收过程，只有消除过程；•药物的消除速度与体内药物浓度（药量）成正比2.血药浓度与时间的关系kXdtdX拉氏变换：kSXX0查表，原函数为：kteXX0拉普拉斯变换（拉氏变换,laplacetransform）在药物动力学公式推导过程中，往往需要解一些微积分方程，为了简化运算过程，可以采用一些变换手段，如拉氏变换。参考:教材附录二P404两端除以表观分布容积VkteCC0单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线kteCC00lnlnCktC两边取对数，得0lg303.2lgCtkC或单室模型静注后，血药浓度经时过程基本公式指数函数•3.基本参数k与C0的求算•药物在体内的转运规律完全取决于表观一级消除速度常数k和初始浓度C0•方法一：作图•以lgC对t作图，可得一条直线•斜率=截距=0lg303.2lgCtkC303.2k0lgC方法二：线性回归法（最小二乘法）abtYkbCaCY303.2;lg,lg0设a，b的计算公式niiniininiiininiiniiiitbYnatntYtnYtb111212111111求出a，b，即可求出k，C0•4.其他参数的求算•（1）生物半衰期*（t1/2）•生物半衰期*：表示药物在体内通过各种途径（任何时间开始）消除一半所需要的时间。•将t=t1/2时，C=C0/2•则：lnC0/2=-kt+lnC0•t1/2=ln2/k=0.693/k*•生物半衰期特点*：•药物生物半衰期与消除速率常数成反比，与给药剂量无关；•②表征药物在体内经生物转化后从体内消除速率的快慢，说明消除效率；•生物半衰期是药物的特性；•④与用药者的生理及病理变化体内药物消除某一百分数所需的时间：所需要半衰期的个数：2/1tnt2/10002ln)/(lnlnlnnntCCkCCtClktCl消除90%所需3.32个半衰期熟记•（2）表观分布容积（V）*•定义：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。•X0为静脉注射剂量；C0为初始浓度•（3）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）*•根据高等数学知识，曲线的面积采用定积分计算，即将血药浓度对时间的函数C=C0e-kt,由时间0至∞间作定积分，所得面积为AUC0→∞。00CXVkVXkCdteCdteCCdtAUCktkt00000000。AUCXCl0•（4）体内总清除率（CL，TBCL）*•是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积kVClkVXAUC0000AUCXkVCkXCdtdXCl/例题1给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：试求该药的k，t1/2，V，CL，AUC0→∞以及12h的血药浓度。02468100.81.01.21.41.61.82.02.2lgCt(h)lgC=0.13585t+2.17813R=1）（）（斜率）1h3123.01356.0303.2303.21k计算药动学参数）（）（）mg/Lμg/mla70.15004.150101031781.20C)h(22.23123.0693.0693.021/2kt））（）L0770.150105040CXV)(19.273123.05L/hkVCl）)(54.4823123.070.1506μg/mlh0kCAUC）•二、尿药排泄数据•血药浓度测定动力学参数面临的问题*：•某些药物用量甚微，或由于在体内的表观分布容积太大，从而血药浓度过低，难以准确测定；•②血浆成分复杂，杂质的干扰严重；•一些内源性物质，采用血药浓度法研究药物动力学存在体内基础浓度的影响；•④血样的采集比较复杂，多次采血对人体有损伤•尿排泄数据计算动力学参数符合的条件*：•大部分药物以原形从尿排出；•药物经肾排泄符合一级动力学过程，尿中原形药物产生速率与体内当时药量成正比（一）尿排泄速率与时间的关系（速度法）*X：体内药量ke：表观一级肾排泄速度常数knr：表观一级非肾排泄速度常数Xu:为t时间尿中原形药物累积量Xnr:非肾途径排泄的药物总量消除速度常数：k=ke+knr静脉注射给药单室模型，肾排泄动力学方程：XkdtdXeukteueXkdtdX0ktXkdtdXeu)ln(ln0tkXkdtdXeu303.2)lg(lg0•以lg（dXu/dt）—t作图，得一直线方程•斜率=-k/2.303，截距=lg（keX0）•讨论：•通过该直线求出得是总的消除速率常数k，而不是肾排泄速率常数ke;•严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用两次集尿时间间隔的平均尿药排泄速率，以两次集尿的中点时间tc代替t；•采样时间间隔在2个生物半衰期以内根据公式：拉氏变换解出Xu：)1(0euktekXkX累积尿药量Xu与时间t的关系：(二)尿排泄量与时间关系（亏量法）kXkekXkXkt0e0eu)1(当t→∞时，最终经肾排泄的原形药物总量为：XkXSeuXkdtdXeu)(0kSSXkXeukSXX0待排泄原形药物量，亏量)1(0euktekXkXkXkX0eu000(1)ktkteeeuukXkXkXXXeekkk两式相减：累积尿药排泄量：最大尿药排泄量：0lg()lglg2.3032.303euuukXkkXXttXk303.2kkXk0elg斜率截距以对t作图，可得一条直线，)lg(uuXXkXkX0eu根据：0XXkkfruefr（肾排泄率）反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比率；静脉注射给药后，药物在尿中的回收率，等于该药的肾排泄率0XXkkue速率法与亏量法的优缺点比较*•1.亏量法作图对误差不敏感，k较速率法准确，因速度法用2次集尿时间段的平均排泄速率代替瞬时排泄速率。•2.速率法较亏量法简单，速度法不一定收集全过程的尿样（3-4个半衰期），亏量法必集尿7个半衰期以上，且不得丢失任何一份尿样。）（0eCulg303.2lgXktktX0lg()lglg2.3032.303euuukXkkXXttXk•1.血药法（血药浓度的对数-时间做图）•2.尿药速率法（尿药排泄速率的对数-时间做图）•3.尿药亏量法（尿药排泄亏量的对数-时间做图））（0eulg303.2ddlgXktktX小结：单室模型静脉注射给药，动力学参数求法*0lg303.2lgCtkC0lg()lglg2.3032.303euuukXkkXXttXk(三)肾清除率（Clr）定义：单位时间内从肾完全清除其中所含药物的血浆体积，即单位时间内肾将多少体积血浆中药物全部清除。单位：ml/min，ml/hCt/XClddurXktXeuddVkCXkCleerCCltXrudd中CCltXru所有的清除率都可以用速率常数与分布容积的乘积的形式表示。某单室模型药物200mg给患者静脉注射后，定时收集尿液，测得累积尿药排泄量Xu如下，试求该药的k，t1/2及ke值。例2010203040506070-1.5-1.0-0.50.00.51.0tclg（△Xu/△t）y=-0.02994x+0.62115R=-0.99998）（0eculg303.2lgXktktX速度法：亏量法：0102030405060-0.50.00.51.01.52.0lg(XXu)tY=-0.03336X+1.80037r=0.998310lg()lglg2.3032.303euuukXkkXXttXk第二节静脉滴注•一、血药浓度•1.模型的建立静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向血管内持续给药的给药方式。滴注的持续时间为T。在滴注过程中（0≤t≤T），体内药量变化包括两个方面：一是药物以恒定速度k0进入体内，二是体内药物以一级速率常数k从体内消除。滴注结束后，体内药物只存在消除过程。k0XkkXkdtdX0dX/dt：体内药物量的瞬时变化率k：一级消除速率常数k0：静脉滴注速率，以单位时间内的药量来表示kXkdtdX0)(00kSSkXXkSkXS)1(0ktekkX拉氏变换查表：•2.血药浓度与时间的关系*)1(0ktekVkC体内血药浓度C与时间t的函数关系式•3.稳态血药浓度（Css）*•在静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于一个恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或称坪浓度，用Css表示。•稳态药物浓度与静脉滴注速度成正比，在达到稳态血药浓度的状态下，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。•当t→∞时，e-kt→0kVkCss0)1(0ktekVkC一般药物的k和V等基本参数恒定，故静脉注射问题血药浓度由k0决定ktktSSssekVkekVkCCf1)1(00滴注时间相同，k越大（t1/2越小），达坪分数越大，达到坪浓度越快。•4.达稳态所需时间（达坪分数与半衰期的关系）•静滴时，达坪浓度以前的血药浓度C，一直小于Css，任何时间的C可用Css的某一分数来表示，即达坪分数：)1.44ln()(lnnlnssssssssktssffnkfknnttkftef11lg323.3:)1(2ln)1(12/12/1整理得：来表示时，上式可写为个所需要的时间以当达到坪浓度某一分数即：分数所需要的时间：可求得达到坪浓度某一由式不论何种药物，达到坪浓度某一分数所需半衰期个数相同，但所需时间不同。（教材P202表8-2）•例题3•某患者体重50kg，以每分钟20mg的速率静脉滴注单室模型药物普鲁卡因，计算稳态浓度是多少？静滴10h的血药浓度是多少?（t1/2=3.5h;V=2L/kg)•已知：W=50kg；k0=20mg/min；t1/2=3.5h；V=2L/kg；T=10hmlgkVkCss/61.60502693.05.360200mlgeekVkCkt/24.52)1(61.60)1(5.3/10693.00•二、药代动力学参数的计算•静脉滴注停止后，体内血药浓度的变化仅有消除，血药浓度的变化相当于快速静脉注射后血药浓度的变化，也是一级速率过程。'0kteCC•t'为静脉滴注结束后的时间；C为停止滴注给药后t'时的血药