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基因导向的个体化用药在我院的开展青岛大学附属医院药学部隋忠国我院个体化给药开展概况1个体化给药实例2主要内容Preventive预防participatory参与Personalized个体化P1P2P4P3Predictive预测疾病率—DNA序列定期体检生活方式的改变和避免危险因素疫苗疗养重点在提前干预根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和合适的剂量，开发针对独特遗传变异人群的药物病人了解疾病并参与用药选择个体化医学——4P医学中的先行领域个体化用药需要考虑的因素药物基因多态性基因多态性(SNP)药物靶标相关基因药物转运体药物代谢动力学个体药物效应的差异药物代谢酶药物效应动力学一、我院个体化给药开展概况目前开展工作2012.9.5成立中南大学湘雅医学检验所青岛分中心•本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队，为社会提供权威的常规医学检测服务•目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广测序仪生物安全柜基因芯片检测仪个体化给药治疗药物监测：承担胶东半岛绝大多数的免疫抑制剂、抗癫痫药等的血药浓度监测，每年监测人数达4000余例次根据监测结果进行个体化给药指导服务高效液相色谱仪Vival_E临床化学分析系统测定9种维生素：VitA、VitB1、VitB2、VitB6、VitB9、VitB12、VitC、VitD、VitE维生素检测仪的引进与维生素治疗的个体化主要开展项目肿瘤基因检测与个体化用药2药物代谢酶基因检测与个体化用药1痛风病基因检测与个体化用药4乙肝病毒基因检测与个体化用药3具体的检测项目具体的检测项目药物项目名称临床意义*治疗建议**标本报告时间β1受体阻断药β1肾上腺素受体基因多态型预测疗效不同基因型的患者，对美托洛尔的反应不同，应根据β1肾上腺素受体不同的单倍型，调整剂量或换药血液3个工作日CYP2D6基因多态型预测疗效和毒副作用基因突变的患者，疗效降低，毒副作用增强；建议降低剂量或换药血液3个工作日利尿药NPPA基因多态型预测疗效基因突变患者，对利尿药的反应敏感，治疗作用好；突变患者建议使用利尿药血液3个工作日钙离子拮抗剂NPPA基因多态型预测疗效基因突变患者，对钙离子拮抗剂的反应差，治疗作用降低；而非突变患者，使用钙离子拮抗剂，治疗作用好；非突变患者，建议使用钙离子拮抗药血液3个工作日CYP3A5基因多态型预测疗效基因突变患者，药效降低，建议增加剂量或换药血液3个工作日他汀类药物HMGCR基因多态型预测疗效突变患者，疗效增加；突变患者中，建议使用该药血液3个工作日SLCO1B1基因多态型预测毒副作用在基因突变的患者中，建议降低用药剂量或换用其它降脂药物血液3个工作日ApoE基因多态性预测疗效ApoE存在多种等位基因型，不同的等位基因型对他汀类疗效的反应不一；建议根据不同基因型调整他汀的给药剂量或者换用其它的降脂药物血液3个工作日心衰治疗药物β1肾上腺素受体基因多态型预测疗效基因突变患者，在使用心衰治疗药物后，疗效和预后均较好；在非突变患者中，建议加大心衰治疗药物的剂量血液3个工作日ACEI类药物ACE基因多态型预测疗效ACE野生纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利；杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大，可根据临床具体情况加以选择；突变纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪达普利，建议优先使用贝那普利和福辛普利。此外，ACE野生纯合子基因携带患者还对AT1受体阻断药依贝沙坦敏感，建议使用血液3个工作日AT1受体阻断药（洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦CYP2C9基因多态型预测疗效和毒副作用野生型纯合子基因携带患者建议使用常规剂量洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦；突变型杂合子基因携带患者和突变型纯合子基因携带患者不推荐使用洛沙坦，使用其它AT1手提阻断时采用低剂量，以防出现低血压等毒副反应血液3个工作日硝酸甘油ALDH2基因多态性预测疗效突变导致酶活性降低，硝酸甘油生物转化成NO经少，疗效降低；建议根据基因性的不同调整给药剂量。血液3个工作日氯吡格雷CYP2C19基因多态型预测疗效基因突变患者，建议增加剂量，以达到预期疗效血液3个工作日华法林CYP2C9预测疗效和不良反应突变患者，酶活性降低，建议降低药物使用剂量血液3个工作日VKORC1预测不良反应该基因的突变导致对华法林敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应血液3个工作日药物项目名称临床意义*治疗建议**送检标本报告时间磺脲类（甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列本脲）CYP2C19基因多态性预测疗效和毒副作用突变患者，酶活性降低，建议降低用药剂量血液3个工作日TCF1基因多态性预测疗效突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物血液3个工作日KCNJ11和ABCC8基因多态性预测疗效此两基因突变患者，对该类药物具有较高的敏感性，建议使用该类药物血液3个工作日TCF7L2基因多态性预测疗效基因突变患者，治疗成功率降低，建议换药血液3个工作日双胍类（二甲双胍苯乙双胍）OCT1预测疗效基因突变，导致转运功能降低，该类药物清除率变慢，降糖效应减弱；在突变患者中，建议加大用药剂量或换药血液3个工作日OCT2预测疗效基因突变，导致转运功能降低，该类药物经肾清除减慢，降糖效应增加；建议降低用药剂量血液3个工作日噻唑烷二酮类（曲格列酮罗格列酮吡格列酮）apMl预测疗效脂连素基因的多态性对该类药物的药效学结果可产生显著影响；在使用该类药物时，建议根据不同的基因型调整剂量血液3个工作日PPARr预测疗效和毒副作用基因突变患者，药物敏感性增加，降糖作用增强，同时毒副作用增加；建议降低用药剂量或换药血液3个工作日氯茴苯酸类（瑞格列奈那格列奈）SLCO1B1预测疗效和毒副作用基因突变导致该基因转运作用降低，该来药物代谢清除速率减慢，降糖效应增强，同时毒副作用也有可能增加；建议在突变患者中，降低该类药物的用药剂量血液3个工作日我院开展的检测案例检测报告涉及基因序数基因检测量序数基因检测量1CYP3A41142118ALDH2122HLA-B*580189019GSTP1103EGFR37720GSTM1104C-kit16821CYP1B175UGT1A115122CYP2C1966PDGFR12123CYP2C967PSORS1C112824ERCC168HBV8625CDA59MTHFR8326VKORC1510K-ras6927B-raf311TPMT5928UGT1A6312XRCC14429GGCX313TYMS4030SLCO1B1214CYP3A52831ABCG2215BRCA12332CYP4F2216DPYD1533COMT217MDR11234CYP19A11各基因所占的份额（除CYP3A4）共创造近400万的经济效益国家自然科学基金项目1项山东省自然科学基金项目2项山东省卫生厅课题1项山东省教育厅课题1项青岛市科技局课题5项学术水平目前承担湘雅药学专家来我院学术交流人才培养聘请中南大学临床药理研究所副所长刘昭前教授为我院特聘教授，指导我院药学人员从事基因导向的个体化医学研究对我院研究生进行联合培养，建立长期的硕士、博士、博士后培养计划二、个体化给药实例痛风患者的基因检测和个体化给药别嘌呤醇为次黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够减少尿酸合成并降低血中尿酸浓度，是治疗痛风的首选药物。但该药引起的严重药疹临床屡见报道，是最易引起严重药疹的药物之一。非布司他为2-芳基噻唑衍生物，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。价格较别嘌呤醇高。安全经济HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇药物引起严重不良反应具有统计学关联性。Meta－analysis图HLA-B*5801等位基因检测与个体化用药流程患者初次门诊HLA-B*5801等位基因检测患者复诊患者用药别嘌呤醇（HLA-B*5801阴性）非布司他（HLA-B*5801阳性）HLA-B*5801位点的检测与用药：HLA-B*5801：非布司他片其余：别嘌呤醇片指导用药例数：月份1234567891011122013年---3926367482596445412014年24275560556770检测前用别嘌呤醇的药疹比例大于10%，检测后从2013.9至今只发生1例肾移植患者FK506个体化给药Ln(剂量)=0.4639*CYP3A5基因型+0.2217*rs3804410-0.0146*年龄+0.0771*种族-0.2537*抑制剂+1.6549CYP3A5基因型：0=*3/*3；1=*1/*3；2=*1/*1种族：1=白种人；2=西班牙人；3=非洲人/美国人；4=亚洲人；5=其他抑制剂：1=克霉唑/氟康唑/硝苯地平/地尔硫卓/罗西那韦；0=其他Rs3804410:0=T/T；1=C/T；2=C/C每月约对5例患者实现个体化给药目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奥美拉唑氟西汀丙咪嗪安定环磷酰胺（抗肿瘤药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英钠黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥（鲁米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制剂）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑仑丙戊酸利福平ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Voriconazole伏立康唑（抗真菌药）快代谢型（EM）中间代谢型（IM）慢代谢型（PM）突变型杂合子奥美拉唑临床用药指导•快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好•快代谢型患者：建议在药品说明书安全剂量范围内，适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效•对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药•对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药•治疗窗窄，代谢产物有肝毒性•通过CYP2C9、2C19代谢•服药期间，血浓监测、肝功检查•CYP2C19基因型与丙戊酸代谢密切相关，对于慢代谢型患者应给予小剂量丙戊酸，以减少药物不良反应丙戊酸临床用药指导氯吡格雷临床用药指导•氯吡格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效•常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降•弱代谢型的急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升•对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略CYP2C19活化氯吡格雷临床用药指导•慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高•对于慢代谢患者，调整治疗方案：可考虑使用双倍负荷剂量（600mg）和双倍维持剂量（150mg）改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物同时应加强临床监测（血小板抑制率）硝酸甘油•舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法；•但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效；•目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。•以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其“耐药性”所致；•硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；•事实并非如此！•基因多态性！硝酸甘油临床用药指导•ALDH2*2携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增加；•ALDH2*2携带者