王慧娟-肺鳞癌免疫治疗进展

肺鳞癌免疫治疗进展河南省肿瘤医院河南省肺癌诊疗中心王慧娟病例特征•患者李某，71岁,PS评分1分•2015.9以“咳嗽伴痰中带血半月余”为主诉入院–半月前开始出现咳嗽、痰中带血，当地给予对症、抗炎治疗效差–胸片提示：右肺不规则肿物•吸烟史40年，40支／天；否认肿瘤家族史•入院查体：–全身浅表淋巴结未触及肿大–右上肺呼吸音减低入院检查（胸部CT2015.9.14）•右肺上叶不规则肿块影，边缘欠清，强化欠均，肿块实性不分大小约为41mm41mm，边缘见不规则空洞影。•纵膈见多发淋巴结影，强化欠均，部分相互融合，短径约29mm。入院检查•头颅MRI：–双侧额叶、顶叶及半卵圆中心斑点状缺血性脱髓鞘改变–未见明显转移征象•彩超：–肝左叶小囊肿–胆、胰、脾未见异常–双侧肾上腺未见异常未见转移征象入院检查（ECT2015.9.15）纤维支气管镜检查（2015.9.16）右肺上叶支气管口粘膜浸润、肥厚CT引导下肺穿刺活检（2015.9.23）右肺：鳞癌，小灶性区伴腺样分化免疫组化：CK+，Vim-，Ki-67+约70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+，TTF-1-，CD10-，Pax-8-，RCC-，CK20-/灶+，PSA-，Villin-/小灶+，Hepa-，CD56-一线治疗如何选择？男性鳞癌吸烟史PS-1IIIA期一线治疗方案的选择•2015.9-2015.11同步化放疗•化疗方案EP–VP-1650mg/m2d1-d5，d29-d33–DDP50mg/m2d1，d8，d28，d36•胸部放疗–肿瘤局部及淋巴结引流区域：6MV-X线IMRTDT46Gy/23f–缩野放疗：6MV-X线IMRTDT16Gy/8f•疗效评价:PR（接近CR）•出现II度中性粒细胞减少，I度贫血治疗前后影像学对比2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19治疗前后影像学对比2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19治疗前后影像学对比2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19治疗前后影像学对比2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19治疗前后影像学对比2015.9.142015.11.062015.12.282015.9.19下一步治疗如何选择？•巩固治疗•观察等待•其他2016.3复发、转移右肺上叶软组织结节伴周围空洞，较前范围增大；双肺多发结节，考虑转移；纵隔及右肺门多发淋巴结，较前增大；心包及右侧胸腔少量积液。是否需要进一步行基因检测?目前诊断：原发性左肺鳞癌同步化放疗后复发并肺内转移(cT4N2M1a-IV期)ASCO2011指南：考虑用EGFRTKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFRTKI还是一线使用化疗药物治疗。ESMO2012指南：①进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测②在疾病进展时应考虑重新检测NCCN2014指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌/混合组织学类型肺癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”原发肺癌诊疗规范2015版：对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）多部指南均强调治疗前进行基因检测1.组织形态学诊断基于临床与组织学的治疗(基于化合物的治疗):使用临床病理学因素为个体患者选择可用的药物2.分子学诊断存档的FFPE标本存档的组织标本切割或显微切割核酸抽提DNA与RNA现有的个体化治疗（靶向治疗V1.0）：单分子学检测为患者选择特定的药物进化的个体化药物（靶向治疗V2.0）更高灵敏度和通路的方法进行多靶点检测为患者选择有效的药物治疗未来的个体化治疗（个体化治疗）高通量测序法应用基因组资料为患者制订个体化的治疗方案具有代表性的技术：单个生物标志物检验：•SangerDNA测序或焦磷酸测序•RT-PCR•FISH•IHC多靶点检验：•基于PCR的SNapShot•基于PCR大规模阵列SNP检测初始高通量技术：•SNP/CNVDNA微阵列•RNA微阵列•表观遗传修饰下一代测序：•全基因组或外显子组捕获测序(DNA)•全或有针对性的转录测序(RNA)•表观遗传学分析单基因检测多基因检测NGS检测LiT,etal.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49.新鲜组织如何进行肺癌的个体化检测？肺癌八基因检测（2016.4）----野生型最终诊断：原发性左肺鳞癌同步化放疗后复发并肺内转移(cT4N2M1a-IV期)EGFRALK野生型下一步治疗如何选择？晚期肺鳞癌可选择的治疗方案化疗•含铂双药仍是一线治疗金标准•新的化疗药物•白蛋白紫杉醇／卡铂•奈达铂／多西他赛靶向•EGFR•单抗CetuximabNecitumumab•EGFR-TKI•抗血管生成药•恩度•Ramucirumab免疫•PD-1抑制剂•Nivolumab•PembrolizumabCheckMate-063:Nivolumab单药治疗先前治疗过的肺鳞癌•Primaryendpoint:ORRandDoRbyIRC(July2014databaselock)RizviNA,etal.LancetOncol.2015;16:257-265.IIIB/IV期肺鳞癌;≥2个系统治疗;ECOGPS0-1(N=140)Nivolumab3mg/kgIVQ2W(n=117)治疗直到进展或不可耐受毒性n=95responseevaluable1007550-100250-25-50-75DeceasedConfirmedrespondersAlivePtsBestReductionFromBaselineinTargetLesion(byIRC)(%)OutcomeIRCAssessment(n=95)ORR,%(95%CI)15(9-22)MedianDoR,mos(95%CI)NR(8.3-NR)Ongoingresponse,n/N(%)13/17(77)Mediantimetoresponse,mos(range)3.3(2.2-4.8)MedianOS,mos(95%CI)8.2(6-11)1-yrOS,%(95%CI)41(32-50)18-moOS,%(95%CI)27(19-35)CheckMate-063:探索性分析PD-L1表达和ORR、OS的关系86可评估标本(76可评估)SubgroupsORR,%(n/N)Overall15(17/117)PD-L1≥1%20(9/45)1%13(4/31)≥5%24(6/25)5%14(7/51)Indeterminate/notevaluable30(3/10)MosOS(%)03691215182124270204060801001%≥1%NotevaluableRizviNA,etal.LancetOncol.2015;16:257-265.MedianOS,Mos(95%CI)Events,n/NPD-L11%8.3(5.6-15.6)23/31PD-L1≥1%10.1(5.5-16.8)32/45Notevaluable13.0(1.1-20.8)8/10CheckMate-017:Nivolumabvs多西他赛二线治疗肺鳞癌•开放、随机III期研究IIIB/IV期肺鳞癌;接受过1个含铂化疗方案治疗失败;ECOGPS0-1(N=272)Nivolumab(n=135)3mg/kgIVq2wDocetaxel(n=137)75mg/m2IVq3wBrahmerJ,etal.NEnglJMed.2015May31.[Epubaheadofprint]10080604020003691215182124MosProbabilityofSurvival(%ofPts)MedianOS,Mos(95%CI)9.2(7.3-13.3)6.0(5.1-7.3)NivolumabDocetaxelHR:0.59(95%CI:0.44-0.79);P.0011-YrOS,Mos(95%CI)42(34-50)24(17-31)CheckMate-017:PD-L1表达和ORR、OS的关系PD-L1ExpressionLevel*ORR,†%1%≥1%5%≥5%10%≥10%NENivolumab17171521161939Docetaxel10111281193InteractionPvalue0.940.290.64MedianOS,Mos10080604020006121824Mos06121824Mos06121824Mos1%PD-L1ExpressionLevel5%PD-L1ExpressionLevel10%PD-L1ExpressionLevelNivolumabPD-L1+NivolumabPD-L1-DocetaxelPD-L1+DocetaxelPD-L1-PD-L1≥1%PD-L11%Nivolumab9.38.7Docetaxel7.25.9MedianOS,MosPD-L1≥5%PD-L15%Nivolumab10.08.5Docetaxel6.46.1MedianOS,MosPD-L1≥10%PD-L110%Nivolumab11.08.2Docetaxel7.16.1OS(%)*Percentmembranousstainingin≥100tumorcells.†CR+PRperRECISTv1.1criteriaconfirmationofresponserequired(investigatorassessment).NivolumabwasFDAapprovedinmetastaticsquamousNSCLConorafterprogressionwithplatinum-basedchemotherapybasedondatafromCheckMate-063and-017KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗NSCLC的I期研究GaronEB,etal.NEnglJMed.2015;372:2018-2028.初治或经治的晚期NSCLC(N=495)PembrolizumabIV2mg/kgq3w(n=6)强制留取肿瘤组织标本PembrolizumabIV10mg/kgq3w(n=287)PembrolizumabIV10mg/kgq2w(n=202)CR,PR,SDPD,不能耐受的AE,或研究者决定继续原剂量治疗每9周评价疗效出组ORRPts,nAllCohorts,%(95%CI)Total49519.4(16.0-23.2)Treatmentnaive10124.8(16.7-34.4)Previouslytreated39418.0(14.4-22.2)Nonsquamous40118.7(15.0-22.9)Squamous8523.5(15.0-34.0)•主要终点:ORR(RECIST)•次要终点:免疫相关的疗效标准(irRC)KEYNOTE-001:Pembrolizumab疗效与PD-L1表达PFSOS100806040200PFS(%)100806040200OS(%)02468101214161820222426Mos04812162024Mos28PS≥50%(n=119)PS1%(n=76)PS1-49%(n=161)PS≥50%(n=119)PS1%(n=76)PS1-49%(n=161)ORRPts,nAllCohorts,%(95%CI)PercentPD-L1staining•≥50%7345.2(33.5-57.3)•1%to49%10316.5(9.9-25.1)•