人体硒代谢与硒营养研究进展

生物技术进展２０１５年　第５卷　第４期　２８５~２９０ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀤛􀦛􀦛􀦛􀦛进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ　收稿日期:２０１５￣０１￣１５ꎻ接受日期:２０１５￣０２￣１０　基金项目:农业部公益性行业科研专项(２０１３０３１０６)资助ꎮ　作者简介:王磊ꎬ研究员ꎬ研究方向为基因沉默、小ＲＮＡ与基因表达调控ꎮＥ￣ｍａｉｌ:[e-mail]ꎮ∗通信作者:张春义ꎬ研究员ꎬ研究方向为植物微量营养素代谢及发育分子机制研究ꎮＥ￣ｍａｉｌ:[e-mail]人体硒代谢与硒营养研究进展王　磊ꎬ　杜　菲ꎬ　孙　卉ꎬ　张春义∗中国农业科学院生物技术研究所ꎬ北京１０００８１摘　要:硒是人体所必需的重要微量营养元素ꎬ综述了当前国内外人体硒代谢与硒营养的研究进展ꎬ包括硒源形式与吸收、人体的硒含量与分布、硒的代谢途径、硒的生物活化形式、硒与疾病、硒中毒和硒的安全摄入量ꎮ在此基础上ꎬ提出了针对我国硒资源分布、硒反应症分布和居民膳食结构硒摄入量的研究建议ꎬ为满足居民通过膳食和补充剂补硒预防和治疗疾病提供理论和实践指导ꎮ关键词:硒ꎻ代谢ꎻ摄入量ꎻ硒蛋白ꎻ硒中毒ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣２３４１.２０１５.０４.０６ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＳｅｌｅｎｉｕｍＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＷＡＮＧＬｅｉꎬＤＵＦｅｉꎬＳＵＮＨｕｉꎬＺＨＡＮＧＣｈｕｎ￣ｙｉ∗ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００８１ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｓｅｌｅｎｉｕｍ(Ｓｅ)ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｒａｃｅｅｌｅｍｅｎｔｆｏｒｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ.ＴｈｅｐａｐｅｒｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓｏｆＳｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｎｕｔｒｉｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎꎬｃｏｖｅｒｉｎｇｓｅｌｅｎｉｕｍｉｎｆｏｏｄａｎｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎꎬｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｂｏｄｙꎬｓｅｌｅｎｉｕｍｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｈｗａｙꎬｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖａｔｅｄｆｏｒｍｄｉｓｅａｓｅꎬｓｅｌｅｎｉｕｍｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｓａｆｅｄａｉｌｙｓｅｌｅｎｉｕｍｉｎｔａｋｅ.ＯｎｔｈｉｓｂａｓｅꎬＳｅｉｎｔａｋｅｒｅｓｅａｒｃｈｂａｓｅｄｏｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎｃｌｕｄｉｎｇｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｓｅｌｅｎｉｕｍｒｅｓｏｕｒｃｅｓａｎｄＳｅｒｅａｃｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅꎬｄｉｅｔａｒｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｉｎｃｈｉｎａｗａｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌａｎｄｐｒａｃｔｉｃａｌｇｕｉｄａｎｃｅｏｎｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｓｅｌｅｎｉｕｍｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｓｅｌｅｎｉｕｍꎻｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎻｄａｉｌｙｉｎｔａｋｅꎻｓｅｌｅｎｏｐｒｏｔｅｉｎꎻｓｅｌｅｎｉｕｍｔｏｘｉｃｉｔｙ　　硒是一种类金属元素ꎬ能替换半胱氨酸中的硫原子形成第２１种氨基酸———硒代半胱氨酸ꎬ直接合成蛋白质ꎬ不同于其他金属元素只能组成辅酶因子或辅基[１]ꎬ硒遍布人体各组织器官和体液中ꎬ肾脏中浓度最高ꎮ在组织内主要以硒和蛋白质结合的复合物形式存在ꎬ包含硒半胱氨酸残基的蛋白都称为硒蛋白ꎮ自然界中的硒有硒醚(Ｓｅ２－)、元素硒(Ｓｅ)、硫代硒盐(Ｓｅ２＋)、亚硒酸盐(Ｓｅ４＋)和硒酸盐(Ｓｅ６＋)五种价态ꎮ硒的毒性最早在１９３４年被人们发现———高硒植物会导致动物和人中毒ꎬ直到１９５７年硒的抗氧化效应才被人们发现[２]ꎮ此后ꎬ硒在动物、植物和人体中的营养学功能不断被证实ꎬ硒元素在增强人体免疫功能、降低病毒感染、防治癌症等诸多方面有一定的积极作用ꎮ１９７３年ꎬ世界卫生组织专家委员会正式宣布ꎬ硒是人体生理必需的微量元素之一ꎮ１９８８年ꎬ中国营养学会将硒列为１５种每日膳食营养素之一ꎬ推荐成人膳食硒的日摄入量为５０~２５０μｇ/ｄꎮ１９９４年卫生部将硒列为食品营养强化剂ꎬ２００３年美国食品药品管理局ＦＤＡ允许硒营养品标硒为抑癌物质ꎮ缺硒会引发克山病、大骨节病等人体地方性疾病ꎬ白肌病、肝坏死等动物疾病ꎬ而硒过量也会引发中毒ꎬ导致头发和指甲脱落、神经系统疾病等ꎮ一般认为正常人如摄入超过生理需要量５０倍的硒有中毒的危险ꎮ硒由于具有许多与心血管疾病预防相关的生物学重要功能而被作为一种有前景的功能营养品ꎬ但硒对人和动物健康从有益到有害的范围较窄(硒的中毒剂量食物为５ｍｇ/ｋｇꎬ饮用水为０.５ｍｇ/ｋｇ)ꎮ硒代谢与其他代谢途径互相连接ꎬ调节人体正常生理功能ꎮ由于硒生物学的复杂性和硒蛋白的许多生物学功能尚未完全明晰ꎬ全面了解人体的硒代谢途径和营养学研究为人体安全补硒、预防疾病和保持健康具有重要意义[３]ꎮ１　人体的硒代谢１.１　硒的来源及形式硒元素不能在体内自行合成ꎬ只能靠外部摄入补充ꎮ人体所必需的硒几乎全部来源于膳食中的各种食物ꎬ包括谷物、蔬菜、肉蛋奶等ꎮ自然界中富硒食物非常少ꎬ大部分食物不含硒或仅含极少量硒ꎬ食物中硒含量的多寡主要由产地土壤中的硒浓度决定ꎮ在中国和欧洲部分低硒地区ꎬ人群由于长期食用低硒食物而出现缺硒症状ꎮ美国通过覆盖全国的食物分配模式有效缓解了贫硒地区人群硒摄入不足的风险ꎮ不同食源提供人体不同形式的硒ꎮ目前食物中被鉴定出的无机和有机硒化合物有２０多种ꎬ其中硒代蛋氨酸(ＳｅＭｅｔ)和硒代半胱氨酸(ＳｅＣｙｓ)的存在最为普遍[４]ꎮ植物中的硒源大部分是ＳｅＭｅｔꎬ土壤中的硒被植物吸收后通过代谢最终以无机硒和有机硒两种形式存在ꎬ其中有机硒占总硒含量的８０％以上ꎬ是日常膳食中的主要硒源[５]ꎮ小麦中５０％、苜蓿中７０％以上的硒都是ＳｅＭｅｔꎮ富硒蔬菜如大蒜、洋葱、韭菜和十字花科蔬菜中硒甲基硒代半胱氨酸(ＳｅＭｅＳｅＣｙｓ)占到总硒含量的５０％以上ꎮ与植物相比ꎬ关于动物性食物中硒形态的研究较少ꎬ动物性食物主要提供ＳｅＣｙｓꎮ食物中的有机硒和无机硒均可以被人体吸收ꎬ但吸收率分别是８０％和５０％ꎮ被人体吸收后二者通过进入不同的代谢环节以相似的利用率参与硒蛋白的合成[６]ꎮ１.２　人体硒含量与分布人体血浆和血清内硒含量测定结果近似ꎬ全血硒则较高于血浆或血清值ꎮ人体硒含量因各地区土壤含硒量不同而差异很大:加拿大、美国很高ꎬ芬兰和新西兰很低ꎮ例如北美人群成人血清或血浆中硒含量在１３~２０ｍｇ之间ꎬ而处于贫硒地区的新西兰人仅为３~６ｍｇꎮ欧洲多中心测定成人血硒值的结果为英国１０９μｇ/Ｌ(ｎ＝２０)、希腊６３±１４μｇ/Ｌ(ｎ＝２１)、巴黎８６.２７±２.２６μｇ/Ｌ(ｎ＝３１)ꎬ人体内各脏器的含硒量不同ꎮ肌肉、肝脏、肾脏和血浆含硒量丰富ꎬ分别达到３０％、３０％、１５％和１０％左右ꎬ脾、胰脏和其他组织含硒量较少ꎮ人肌肉、肝脏、血液和肾的硒含量占总硒的６０％以上[７]ꎮ母体硒水平决定新生儿的硒摄入量ꎬ硒通过乳汁或者胎盘被胎儿吸收[８]ꎮ１.３　人体硒代谢途径小肠是主要的硒吸收部位ꎬ硒进入小肠前的吸收率基本可以忽略ꎬ硒也可以通过呼吸道、皮肤进入人体ꎮ目前肠的硒吸收机制尚未清晰ꎬ但是不同形式硒源的吸收方式存在差异ꎬ亚硒酸盐为简单扩散ꎬ有机硒遵循氨基酸吸收机制ꎬ其中硒代蛋氨酸遵循蛋氨酸途径运行ꎬ硒酸盐的吸收同时借助钠泵和氢离子交换机制[９]ꎮ食物中５０％~１００％的硒可以被人体吸收[１０]ꎬ单胃动物如猪和家禽的有机硒和硒酸盐吸收率高于９０％ꎬ而反刍动物绵羊的肠硒吸收率仅为２９％ꎬ这种差异取决于硒酸盐和亚硒酸盐还原为硒化物的程度[１１]ꎮ硒经过肠道吸收后很快被血红细胞摄取ꎬ通过谷胱甘肽和谷胱甘肽还原酶参与的一系列还原反应ꎬ将硒还原为硒化氢ꎬ成为硒蛋白合成中的活性硒源ꎮ连续的甲基化作用催化硒化氢生成二甲基、三甲基硒离子[１１]ꎮ硒在血红细胞中还原成为硒化物后进入血浆内与血浆蛋白相结合ꎬ硒能够与高亲和力的α和β球蛋白、低密度脂蛋白(ＬＤＬ)和超低密度脂蛋白(ＶＬＤＬ)结合ꎮ在特异性蛋白(特别是ＧＳＨ￣Ｐｘ)中的硒则为ＳｅＣｙｓꎮ硒蛋白由血液运送至不同的器官与组织ꎬ当膳食中的硒摄入不足时人体便会利用贮存的硒蛋白ꎮ人体吸收的大部分硒代谢后通过尿液排出ꎬ肾脏排泄的硒约占总硒的５５％~６０％ꎬ且相当稳定ꎬ另外有少量经粪便、汗液和毛发排泄至体外ꎮ机体内硒的内稳态主要依靠尿硒排泄途径ꎮ硒剂量和机体硒状态影响尿硒的排泄形式和排泄量[７]ꎮ如果短时间内摄入大量的硒ꎬ便会代谢为挥发性的二甲硒、三甲硒化合物经肺排泄出去ꎬ判断特征是呼气带有蒜味[８]ꎮ２　人体的硒营养研究２.１　硒的生物活化形式低分子的硒化物不能在人体内长期稳定存６８２生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ在ꎬ硒主要以硒蛋白的形式在机体内发挥其生物学功能[１２]ꎮ迄今在哺乳动物中已鉴定出２５个硒蛋白[１１]ꎮ通常硒蛋白指多肽链中存在ＳｅＣｙｓ的蛋白质[１３]ꎮＣａｒｌｓｏｎ等[１４~１６]研究发现硒蛋白表达有一定的层次ꎬ有些硒蛋白对硒含量或翻译机制更敏感ꎬ被称为“压力相关”硒蛋白ꎬ其他对硒含量不敏感的被称为“看家”硒蛋白ꎮ硒是谷胱甘肽过氧化物酶系(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒ￣ｏｘｉｄａｓｅｓꎬＧＰｘ)的重要组成部分ꎬ是首个被人们发现的硒的生物活性形式ꎮＧＰｘ有化学形态和活性区域不同的８种存在形式[１７]ꎬ通过将有毒的过氧化氢和有机过氧化物还原成无毒的羟基化合物ꎬ从而保护细胞膜的结构及功能不受干扰及损害[１８]ꎮＧＰｘ的活性中心是ＳｅＣｙｓꎬＧＰｘ活力大小与机体硒水平紧密相关ꎮＧＰｘ￣１在整个机体内部广泛表达ꎬ在红细胞、肝脏、肾脏和肺部的表达量十分高ꎬ发挥抗氧化作用ꎬ缺硒后第一个受到影响的酶就是ＧＰｘ￣１ꎮＧＰｘ￣２主要存在于肠胃和肝脏中ꎬＧＰｘ￣３存在于肝脏、肾脏、心脏、肺、肠胃、胸、胎盘和男性生殖系统ꎬ定位在细胞外液和血浆ꎬ除了抗氧化ꎬ兼具降低脂质过氧化物的作用ꎮＧＰｘ￣４同样在机体内广泛存在ꎬ睾丸中的活性最强ꎬ定位在细胞质、线粒体和细胞核中ꎬ发挥抗氧化和防止膜过氧化降解的功能ꎬ可将胆固醇和胆固醇酯氢过氧化物降解为毒性更低的衍生物ꎬ防止ＤＮＡ氧化破坏ꎬ调控男性生育能力和精子活力ꎮＧＰｘ￣５在胚胎和嗅上皮中表达ꎬ但是其生物学功能尚未得知ꎮＧＰｘ￣６是一种仅存在于人体中的硒蛋白ꎬ是ＧＰｘ￣３的同系物ꎬ生物功能也还未知ꎮＧＰｘ￣７和ＧＰｘ￣８定位在内质网ꎬ可以对抗癌细胞增生ꎬ有抗氧化和蛋白质折叠的功能ꎮ脱碘酶(ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅｓꎬ包括ＤⅠ、ＤⅡ和ＤⅢ３种类型)是第二类被鉴定出的硒蛋白ꎬ组织和亚细胞水平都有脱碘酶的存在ꎮＤⅠ主要存在于肝脏、甲状腺、肾脏和棕色脂肪组织中ꎬ形成活性的３ꎬ３′￣５′三碘甲腺原氨酸ꎮ中枢神经系统、棕色脂肪组织和骨骼肌中富含ＤⅡ型脱碘酶ꎬ同样具有激活甲状腺激素的作用ꎮＤⅠ和ＤⅡ催化四碘甲状腺原氨酸(Ｔ４)脱碘生成三碘甲状腺原氨酸(Ｔ３)ꎬ并催化反式三碘甲状腺原氨酸(ｒＴ３)脱碘生成二碘甲状腺原氨酸(Ｔ２)[１２]ꎮＤⅢ在子宫、胎盘和胎儿中枢神经系统参与甲状腺激素激活ꎮＤⅠ和ＤⅢ催化Ｔ４脱碘生成ｒＴ３ꎬ同时催化Ｔ３脱碘生成Ｔ２ꎬ而Ｔ４是甲状腺分泌的主要甲状腺激素[１９]ꎮ硒蛋白Ｐ(ｓｅｌｅｎｏｐｒｏｔｅｉｎ￣ＰꎬＳｅｌＰ)是一种细胞外糖蛋白ꎬ具有细胞外抗氧化活性ꎮ血浆中超过５０％的硒蛋白都是ＳｅｌＰꎬ在脑、肝脏和睾丸中较为丰富ꎬ在组织间转运硒同时调节硒的稳态ꎮ我国研究人员通过比较肝癌、肝硬化患者和事故死亡正常人肝细胞中硒蛋白Ｐ的ｍＲＮＡꎬ发现硒蛋白Ｐ及其ｍＲＮＡ在癌组织中表达降低ꎬ推测这可能与癌症的发生有关[２０]ꎮ硫氧还蛋白还原酶(ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎｒｅｄｕｃｔａｓｅꎬ包括ＴＲ１、ＴＲ２和ＴＲ３三种类型)是依赖于ＮＡＤＰＨ的二聚体硒酶ꎬ也是唯一能还原氧化性硫氧还蛋白的酶ꎮ通过调控硫氧还蛋白活性