胰岛素类似物的效率探讨-韩亚娟

基础胰岛素的较量有效性篇主要内容胰岛素发展史01甘精胰岛素是真正作用24小时的基础胰岛素02甘精胰岛素控制血糖效果显著032型糖尿病1型糖尿病胰岛素发展史时间19211980s1990s2000s第一代动物胰岛素第二代人胰岛素第三代胰岛素类似物猪/牛物胰岛素基因合成人胰岛素速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物基础胰岛素类似物王芳等，中华医史杂志,2014,44(4):218-222甘精胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素的作用机制Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M诺和平在血液中血浆白蛋白结合8延迟作用的位点主要的延迟作用增加自我聚合不再延迟与受体结合皮下组织循环组织间液次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异哪种胰岛素效率更高甘精胰岛素or地特胰岛素？主要内容胰岛素发展史01甘精胰岛素是真正作用24小时的基础胰岛素02甘精胰岛素控制血糖效果显著032型糖尿病1型糖尿病甘精胰岛素是唯一真正24小时基础胰岛素注射16h后地特胰岛素：1.作用峰值：相对较明显2.作用时间：较大剂量维持24h，较小剂量时不足24h3.注射16h后：无论何种剂量及糖尿病类型，作用降低显著甘精胰岛素：1.作用峰值：相对不明显2.作用时间：维持至少24h，与剂量无明显关系3.注射16h后：仍保持较强作用多项钳夹试验中甘精或地特的药效曲线图HeiseT,etal.DiabetesObesMetab.2007Sep;9(5):648-59地特胰岛素作用时间依赖其注射剂量一项单中心、随机双盲、交叉试验，选取12例1型糖尿病患者实施血浆钳夹（7.2mmol/L，持续24小时）试验，探究（0.1，0.2，0.4，0.8，1.6U/kg）地特胰岛素皮下作用时间时间NPH0.3IU/kg地特胰岛素0.1U/kg地特胰岛素0.2U/kg地特胰岛素0.4U/kg地特胰岛素0.8U/kg地特胰岛素1.6U/kgPlankJ,etal.DiabetesCare.2005May;28(5):1107-12地特胰岛素作用时间表现为剂量依赖性10403020μmol/kg/minμmol/kg/min葡萄糖输注率64208时间（小时）地特胰岛素说明书描述：在0.2-0.4U/KG剂量时作用时间为14小时甘精胰岛素比地特胰岛素活性更优一项随机双盲、交叉、头对头试验，选取24例1型糖尿病患者，分别皮下注射0.35U/kg甘精胰岛素或0.35U/kg地特胰岛素，血浆钳夹（5.5mmol/L，持续24小时），比较甘精胰岛素和地特胰岛素的活性0-12h0-24hAUCGIR0–24h(mg/kg)P=0.015141291580777312-24h0200400600800甘精胰岛素（n=12）地特胰岛素（n=12）AUCGIR12–24h(mg/kg)P=0.000605甘精胰岛素活性足以覆盖24h，显著优于地特胰岛素PorcellatiFetal.DiabetesCare.2007Oct;30(10):2447-52142相同剂量下甘精胰岛素比地特胰岛素作用持续时间更长PorcellatiFetal.DiabetesCare.2007Oct;30(10):2447-52作用结束时间（PG150mg/dl)有效作用持续时间（PG118mg/dl)P=0.000P=0.00015.5242417.5小时PG：血浆葡萄糖主要内容胰岛素发展史01甘精胰岛素是真正作用24小时的基础胰岛素02甘精胰岛素控制血糖效果显著032型糖尿病1型糖尿病一天一次注射时甘精胰岛素比地特胰岛素降低HbA1c幅度更大一项开放、随机对照、治疗达标研究，共457例2型糖尿病患者在二甲双胍的基础上，接受一天一次甘精胰岛素（n=227）或一天一次地特胰岛素（n=226）治疗，观察两者疗效7.96%7.48%7.13%7.86%-0.48%-0.73%MeneghiniL,etal.DiabetesObesMetab2013,15(8):729-736甘精胰岛素组比地特胰岛素组显著降低HbA1c水平HbA1c（%）数据校正包括：基线HbA1c、OAD用药史、患者国家一天一次注射时与地特胰岛素相比，甘精胰岛素患者达标率更高38%53%达到HbA1c≤7%患者的比例%P=0.026甘精胰岛素组比地特胰岛素组更好控制血糖，帮助更多患者A1c达标MeneghiniL,etal.DiabetesObesMetab2013,15(8):729-736基础起始方案中甘精胰岛素的有效达标剂量较地特胰岛素更低一项开放随机、平行对照研究，582例未经胰岛素治疗或接受1或2种OAD治疗的2型糖尿病患者，比较起始甘精胰岛素（1次/日+OAD）或地特胰岛素（1-2次/日+OAD）治疗，对临床结局的影响7.1%7.2%研究终点时HbA1c水平%0.440.78胰岛素剂量（IU/kg）剂量增加77%甘精胰岛素组改善HbA1c与地特胰岛素组相似，但使用剂量更低RosenstockJ,etal.Diabetologia2008,51(3):408-416基础起始方案中：达到相同降糖效果甘精胰岛素比地特胰岛素注射次数更少7.1%7.2%研究终点时HbA1c水平%100%0.781天注射1次的患者比例%45%55%的患者需每日注射2次相同降糖效果下，甘精胰岛素组每日注射1次，而地特胰岛素组55%的患者需每日注射2次RosenstockJ,etal.Diabetologia2008,51(3):408-416基础餐时方案中甘精胰岛素的有效达标剂量较地特胰岛素更低一项随机、多中心开放、治疗达标研究，选取319例接受OADs或胰岛素联合（未联合）OADs治疗的2型糖尿病患者，餐时给予门冬胰岛素，比较地特胰岛素（1次/天）或甘精胰岛素（1-2次/天）治疗的临床疗效7.0%7.2%研究终点时HbA1c水平%0.590.82胰岛素剂量（IU/kg）剂量增加39%甘精胰岛素组与地特胰岛素降组低HbA1c幅度相似，但使用剂量更低HollanderP,etal.ClinTher,2008;30(11):1976-1987.基础餐时方案中：达到相同降糖效果甘精胰岛素比地特胰岛素注射次数更少7.1%7.2%研究终点时HbA1c水平%100%0.781天注射1次的患者比例%42.8%57.2%的患者需每日注射2次相同降糖效果下，甘精胰岛素组每日注射1次，而地特胰岛素组57.2%的患者需每日注射2次HollanderP,etal.ClinTher,2008;30(11):1976-1987.基础餐时方案中：达到相同降糖效果甘精胰岛素比地特胰岛素注射次数更少7.56%7.57%研究终点时HbA1c水平%100%0.781天注射1次的患者比例%34.2%65.8%的患者需每日注射2次一项多中心开放、治疗达标研究，选取440例1型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组或地特胰岛素组接受52周治疗，餐时给予门冬胰岛素，比较两组的血糖控制相同降糖效果下，甘精胰岛素组每日注射1次，而地特胰岛素组65.8%的患者需每日注射2次HellerS,etal.ClinTher.2009Oct;31(10):2086-97.小结：1U甘精胰岛素≠1U地特胰岛素1.WallaceJP,A,etal.AnnPharmacother2014;48:361–3682.VaagA.DiabetesObesMetab.2015Mar;17(3):217-8•JulietP.,etal综述分析了12项研究：当从地特胰岛素转为甘精胰岛素治疗时，需注意剂量的变化，达到相同降糖效果时，甘精胰岛素比地特胰岛素剂量更低，且注射次数更少•VaagA.综述：一个单位甘精胰岛素疗效不等于一个单位地特胰岛素，甘精胰岛素控制血糖效果更佳安全性篇胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）IGF-I受体分子安全性是由什么决定的？HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9人胰岛素门冬胰岛素AspB10解离缓慢解离快速促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强从胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力促有丝分裂/代谢活性比值分离速率常数(Kd)%体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力Humaninsulin0.60.40.20.0–0.2–0.4–0.6Log(relativecellproliferationpotency)Log(relativeIGF-1Raffinity)人胰岛素–0.4–0.20.00.20.40.60.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48,0.8log(相对细胞增殖能力）log（相对IGF-1R亲和力）在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）分子安全性是由什么决定的？胰岛素受体IGF-I受体来得时®和人胰岛素对IGF-1的亲和力相同体外与胰岛素受体的结合–来得时®与人胰岛素对胰岛素受体具有相似的亲和力1体外与IGF-1受体的结合–来得时®与IGF-1受体的亲和力比IGF-1低200倍1–在来得时®远高于生理浓度时，与IGF-1受体的亲和力比人胰岛素高1–这一差异在临床中并不会影响到来得时®的代谢和促有丝分裂活性11.Ciaraldietal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:5838-5847.37人胰岛素与甘精胰岛素对人骨骼肌细胞中胰岛素和IGF-1受体的亲和力人胰岛素IGF-1甘精胰岛素摘自Ciaraldietal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:5838-5847.1000IGF-1受体胰岛素受体来得时®和人胰岛素对IGF-1的亲和力相同－人体外研究甘精胰岛素和人胰岛素与IGF-1受体的亲和力均明显比IGF-1低100001007550250.01.01110100[多肽](nM)I125-IGF-1结合(%)01007550250.01.011101001000[多肽](nM)I125–胰岛素结合(%)38胸腺嘧啶核苷摄入(%)IGF-1甘精胰岛素人胰岛素010020030040050060010010001010.10.01多肽(nM)摘自CiaraldiTPetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:5838-5847.来得时®和人胰岛素促有丝分裂潜能的作用相同3H-胸腺嘧啶核苷摄入(%基线l)配体(nM)甘精胰岛素和人胰岛素之间无显著性差异人骨骼肌细胞39来得时®大剂量时（40IU或0.3IU/kg)，是否增加肿瘤风险？胰岛素治疗带来的体重增加难以避免DCCT.DiabetesCare1988;11:567–73UKPDS33.Lancet1998;352:837–53强化治疗常规治疗与理想体重的百分比(%)体重变化的均值(kg)DCCT研究UKPDS研究随机后年数(年)时间(月)强化治疗常规治疗1型糖尿病2型糖尿病3.3kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似JoannaMitri,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2009,8(5):573-584NPH若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些甘精胰岛素诺和平±短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加诺和平®:唯一具有体重优势的基础胰岛素类似物对体重的影响评价在2型糖尿病患者中，诺和平®减少体重增加多项研究表明，无论在2型糖尿病患者的基础-餐时治疗模式，还是OAD-基础治疗模式中，诺和平®一天一次注射，均能显著减少患者体重增加。与NPH和甘精胰岛素相比，诺和平®都显示出一致的体重优势诺和平®NPH胰岛素甘精胰岛素*****