化疗致骨髓抑制的分级和处理

化疗导致骨髓抑制的诊断和处理原则概述化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节概述世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准概述以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理相对简单而且见效迅速，输血或输入浓缩红细胞均可但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗的效果概述对粒系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要注意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L，二是血小板计数低于50×109/L白细胞0246810化疗停3停6停9停12停15停18停21白细胞概述粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至第21~28天恢复正常，呈U型概述血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型血小板020406080100120化疗停2停4停6停8停10停12停14停16停18停20血小板概述限定化疗疗程的间隔时间有助于及早发现骨髓抑制涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识化疗后骨髓抑制的规律的意义化疗后每两天检查一次血常规概述化疗药物针对的是生长活跃的细胞,这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已化疗药物所致白细胞减少症的严重程度化疗药物严重程度最低点（天）（因药物用法而异）恢复时间蒽环类III10~1421~24米托蒽醌III6~1521白消安III延长1月~2年卡莫司汀III5~6周6~8周阿糖胞苷III7~91212~2422~34达卡巴嗪III14~2828~35放线菌素DIII14~2135~46甲氨蝶呤III4~77~13TopotecanIII尼莫司汀III28~4242~56紫杉醇III10~1215~21烷化剂II10~2118~40足叶乙甙II7~1420氟尿嘧啶II9~1425羟基脲II714~21丝裂霉素II28~4242~56甲基卞肼II25~3635~50抗嘌呤类II7~1414~21卡铂I~II19~2128苯丁酸氮芥I~II7~1428~35顺铂I6~2621~45链脲霉素I~II7~1421长春碱I~II5~1012~24概述烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP-16）的骨髓抑制作用较强卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强血液系统毒性——贫血治疗原则1．因化疗致Hb11g/dL，排除其他原因，可用促红细胞生成素（EPO）治疗。用法：EPO每次10000u皮下注射每周3次注意:用EPO不应超过16周。2．Hb80g/L时，可虑输注RBC治疗。用法：RBC每次200~300mL（2~3U）静脉输注。注意事项:多次输注RBC，可能会导致：（1）输血反应；（2）增加传染病毒性肝炎的机会；（3）铁负荷过重。ANEMIA影响化疗放疗效果！癌症患者贫血的发生率:欧洲癌性贫血的调查(ECAS)持续/复发疾病新近诊断缓解中0102030405060总发病率患者发生贫血(%)贫血,登记时Hb12g/dlLudwigetal.AnnOncol2019;13(Suppl5):169[A623PD]31%35%48%39%45%化疗加重贫血患者发生贫血(%)放疗无治疗化－放疗化疗0102030405060708028%50%32%Ludwigetal.AnnOncol2019;13(Suppl5):169[A623PD]贫血,登记时Hb12g/dl癌症患者发生贫血的原因贫血铁代谢异常骨髓浸润溶血营养不良(铁/维生素B12/叶酸)肾脏损害肿瘤本身恶性度Beguin.LeukLymphoma2019;18:413–21Ludwig&Fritz.SeminOncol2019;25(Suppl7):2–6Ludwigetal.HematolJ2019;3:121–30Wood&Hrushesky.JClinInvest2019;95:1650–9Mercadenteetal.CancerTreatRev2000;26:303–11化疗和/或放疗引起骨髓抑制失血贫血明显降低生活质量贫血工作能力降低抑郁社交减少疲乏性功能障碍注意力不集中活动能力减退贫血是生存率的一个不良预后因子(1)*Hb≤12g/dl(大于50岁的男性和女性)Hb≤11g/dl(小于50岁的女性)Moulletetal.AnnOncol2019;9:110915年02040608010002468101214非贫血贫血*p0.0001可能生存率(%)非何杰金氏淋巴瘤患者16低Hb1000020406080712345放疗后（年）可能生存率(%)高Hb637%22%51%36%5-年生存率:p=0.0016进展性头颈部肿瘤患者Leeetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2019;42:1069–75贫血是生存率的一个不良预后因子(2)HighHb:≥14.5g/dl(men),≥13g/dl(women)LowHb:14.5g/dl(men),13g/dl(women)贫血影响肿瘤组织的氧化平均(范围)组织pO2(mmHg)正常Hb轻度贫血严重贫血705020060401030正常=胸锁乳突肌肿瘤=头颈部癌症肿瘤正常组织p=0.0001正常:Hb≥13g/dl(men),≥12g/dl(women)轻度贫血:Hb11–12.9g/dl(men),11–11.9g/dl(women)严重贫血:Hb11g/dlBeckeretal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;46:459–66癌症治疗的有效性取决于肿瘤的氧化治疗O2提高率环磷酰胺1,3双氯乙基亚硝脲卡铂苯丙氨酸氮芥抗生素烷基化药物阿霉素丝裂霉素C抗代谢药5-氟脲嘧啶X线6.33.22.42.22.20.32.32.2Teicheretal.CancerRes1990;50:3339–44贫血加速潜伏期模型（接受放疗）肿瘤生长*p0.05,**p0.01,贫血vs非贫血动物#照光后给予促红素治疗（开始于肿瘤种植前3天的）非贫血组肿瘤体积缩小促红素治疗#2.5002.01.51.00.5181512963肿瘤种植时间(天)照光(10grays)贫血*****Thewsetal.BrJCancer2019;78:752–6肿瘤体积(ml)Thewsetal.CancerRes2019;61:1358–61*p0.05,**p0.01,贫血vs非贫血动物#给予促红素治疗（开始于肿瘤种植前3天的）非贫血组肿瘤体积缩小促红素治疗#0211512963环磷酰胺(60mg/kgIP)贫血****18*肿瘤体积(ml)2.502.01.51.00.5贫血加速潜伏期模型（接受化疗）肿瘤生长肿瘤种植时间(天)促红素与输血相比可促使Hb平稳而持续的增长0306090120150180210Österborg.MedOncol2019;15(Suppl1):S47–9Ludwigetal.NEnglJMed1990;322:1693–9Hb(g/dl)治疗天数812141046促红素输血=输血血液系统毒性——白,粒细胞减少可引起粒细胞（ANC）减少，增加感染危险性。ANC1,500/mm3，感染危险性增加；ANC500/mm3，严重感染的危险性明显增加。血液系统毒性——粒细胞减少(1)治疗原则1.粒细胞集落刺激因子（GCSF、MCSF）预防及治疗。1)预防粒细胞减少：化疗后24~48h/估计明显WBC下降，开始用G-CSF5µg/kg/天，H至WBC再次恢复到10,000~/mm3时。适应证：骨盆放疗、大量化疗、或肿瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下；任何原因所致粒细胞减少症；免疫功能紊乱或活动性传染病；曾有化疗所致的粒细胞减少性发热或感染。2)治疗粒细胞减少：化疗后出现粒细胞减少（ANC1,500/mm3）或粒细胞缺乏（ANC500/mm3）时用CSF，至白细胞数（WBC）再次恢复到10,000/mm3。血液系统毒性——粒细胞减少2．粒细胞输注？!：粒细胞输注标准：ANC500/mm3伴严重感染应用适当的抗生素24~48h无效；ANC500/mm3伴不明原因发热用广谱抗生素无效；用法：每次输注粒细胞≥1.0~3.0×10^10，可酌情重复。血液系统毒性——粒细胞减少广谱抗生素洁净环境支持疗法血小板减少的护理减少活动避免增加腹压防止粘膜损伤鼻出血的处理颅内出血的观察血小板减少的护理84%61%50%50%29%27%15%0%20%40%60%80%100%ShippMAetal.JClinOncol.2019;13:2916-2923.KabgerCjetal.SeminOncol.2019;26:12-18大剂量健择ICE健择拓扑替康健择CAVCHOP卡铂紫杉醇顺铂卡铂常用化疗方案血小板减少的发生率血小板减少的处理输注血小板有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用一单位单采血小板可提高血小板计数1—2万左右。然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体益处：-减少微小出血的发病率-降低大量出血的发病率/死亡率问题：1）同种异体免疫反应：导致无效性血小板输注（连续两次以上输PLT后未能使PLT计数升高至预期值，患者的出血症状无改善）2）输血感染3）过敏反应4）输血相关移植物抗宿主病5）来源困难，价格昂贵STEPHEN,etal.2019OncologySpecialEdition.Vo4.血小板输注的利弊血小板减少的处理重组人促血小板生成素（TPO）的应用300iu/kg/d（15000u/d）皮下注射，7天为一疗程。当血小板计数超过50×109/L可停用不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4度血小板减少历史的患者中预防性使用白介素11皮下注射2400万UQD0501001502002500357911131517212428用药周期对照周期特比澳®用药后血小板平均值动态变化血小板计数＊１０９／Ｌ化疗后序日＊化疗后用药周期和对照周期差异显著（P≤0.001）;△化疗后３日用药周期和对照周期差异明显（P=0.025）；﹟化疗后５日／７日用药周期和对照周期无统计学差异。＊＊＊＊＊＊＊＊＊△﹟﹟肿瘤化疗安全有效