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化学药品质量标准制定和复核中的技术要求的探讨浙江省药品检验所化药室李会林制订或修订药品标准的原则是：1.必要性坚持质量第一，确保标准的质量可控性；2.从各环节了解可能影响药品安全有效性安全性的各个因素，有针对性地规定检测项目；3.检验方法的选择应是以准确、灵敏、简便、快速的原则，针对药品的特点，注意方法的适用性和可行性；4、各检验方法的限度规定，应结合实际，保证各药品及制剂产品在生产、贮藏和使用和检验过程中必须达到的基本要求。二、各标准正文各论构成与编排顺序1、药品名称（中文名、汉语拼音、英文名）有机药物的结构式、分子式和分子量2、含量或效价的限度规定3、处方4、制法5、性状6、鉴别7、检查8、含量9、作用与用途10、用法与用量11、注意12、规格13、贮藏三.标准正文各论编写要求名称1.原料药主要按药典会编制的中国药典通用名称命名原则命名.2.药物制剂应结合原料药名及剂型的特点:①常规制剂主药（即原料药）名列于前，剂型名列于其后，②如有说明剂型或用途等形容词，则列于主药名之前③主药名要采用原料药的全称④复方制剂的命名可采用：a，在主药加剂型前加复方二字，b，以所含有的几个药名简缩并加剂型命名c，以所含有的其中的几个药名简缩加剂型并再在前面加复方二字。2.含量限度：1.原料药一般以重量百分比计2.化学药制剂的含量一般均按照其所含原料药的量进行计算：①单剂量的固体口服制剂一般按标示百分含量计算；②复方固体口服制剂可以以一单元制品中含有量的范围即每片（粒、包）含各主药成份××~××g（mg），限度范围一般相应于处方量的90.0~110.0%左右；③外用液体制剂一般以其百分浓度的范围表示，限度范围一般相应于处方量浓度的90.0%~110.0%。④口服液体制剂可按处方或规格以标示百分含量的限度范围表示，也可以每ml药液所含主药量（mg或g）的限度范围表示。⑤软膏、眼膏、乳膏等半固体制剂，单方的可以按处方或规格以标示百分含量的限度范围表示。复方的可以每克样品含主药成份的量（mg或g）的范围的限度进行表示。原料药含量限度范围制定原则：应根据⑴制备工艺（合成，发酵，植提，半植提）⑵测定方法的误差⑶药物的稳定性。合成工业的药品一般含量要求98.0%以上（测定方法是容量法可适当提高，多步骤操作可适当放宽）制剂的含量限度范围制定原则：应根据①剂型和生产工艺、主药含量的多少②原料药的含量限度③制剂的稳定性④测定方法的误差⑸药品的毒负作用等因素，综合考虑，一般为标示量的90.0~110.0%或相应限度范围的浓度和一单元制品含有主药量表示。样品均匀性好（注射液）、主药量多（每片200毫克以上）、测定误差小或毒负作用大的应在95.0~105.0%（93.0~107.0%）3.工艺处方原料药不必列出工艺。复方制剂由于规格难以写明故一般给出处方，而免去规格项，单味制剂一般不列处方，而是指明规格。但如所用的某些附加剂或辅料及其所用量的多少和其配制方法直接影响该制剂的有效性或稳定性，而又缺乏其他保证质量的措施，则应列入出处方，处方中应列出与该制剂密切相关的每一组份，按总量为1000片、1000g、1000ml计算其用量。主药量的数值用3位有效数字。4.制法凡属制剂通则中未收载的剂型，而该品种的制法有需特别强调的；以及虽有制剂通则，但其制法不同于“通则”的，均应在列有处方的前提下规定简要的制法。5.性状是药品的外观、臭、味和影响外观性状的常见情况和遇光、空气变质等情况描述。①、外观：主要描述药品的颜色与外形，一些固体制剂也对内容物进行描述；溶液剂也要对其澄清、澄明、混悬和粘稠等情况进行描述②臭：是指药品本身固有的或应有的臭味；如有，应加以记述。③味：具有特有味觉的药品，应加以记述，但毒、剧、麻药和外用药不作“味”的记述；④凡有在空气中有引湿性、易风化、遇光易变质等与贮藏条件有关的性质，也要在性状项下记述；注意点：1，颜色的描述应尽量避免用特殊的形用词（无法掌握）2，原料药结晶性粉末与粉末的区别3，胶囊与糖衣片、薄膜片外部颜色一般不描绘，只描绘内容物及片芯的颜色。4，引湿性、遇光易变质等应根据影响因素实验的结果来制定。5，片的形状一般不描绘，如不是常规圆型、椭圆型的一般笼统定为异型片。胶囊的内容物如进行过制粒包衣应说明颜色、形状和特性（肠溶）6，注射液的颜色的确定。列举以黄色为基准：浅于1号稀释一倍的为无色，介与2号以下的为几乎无色，介与4号以下的为微黄色，介与6号以下的为淡黄色，介与8号以下的为黄色。物理常数的测试熔点溶解度吸收系数比旋度折光率相对密度6.鉴别指用理化或生物学方法来证明已知药品的真实性，而不是对未知物进行定性分析，因此只要求专属性强、灵敏度高、操作简单、快速等。原料药①溶液呈色、沉淀、火焰法、溶液或固体加热产气（嗅味特殊的、易辩别的，或能使相应的试纸试液发生变化的。但如产生的气体具有毒性则不应采用产气鉴别法）、测衍生物熔点等化学鉴别法。主要针对药品的母核基团、及一些特性基团（氟、氯、溴、碘、硫或一些金属元素和具有氧化还原性的基团）。选择方法的原则：反应明显、专属性较强。特别是对毒、麻、贵重药品要重视方法的灵敏度尽可能减少取样量。对取样量及加入的试剂量和操作要有明确的叙述，反应现象要有准确的描述，使易判别、掌握。②色谱特性主要是与对照品相比较其HPLC图谱中主峰保留时间的一致性、TLC图谱中主斑点的颜色和位置的一致性。其特点是专属性强、准确、结果可靠。但对照品难得到。③光谱特性主要是进行紫外、红外光谱的特性图谱的鉴别。紫外指明其最大或最小的特征吸收波长进行测定，红外可与对照品的图谱比较或与对照图谱比较即可。注意点：选择紫外吸收峰（最大波长）或吸收谷（最小吸收波长）时避免选择过于平坦或过于狭窄尖锐的峰、谷。避免带来因仪器的差异使得检验结果难以判断。试剂的选择也相当重要：1，避免选择有挥发性的。2，避免选择可能会与药物有反应的.3，避免选择在较长的紫外区有吸收的（因为难以符合药典对紫外吸收用的溶剂的要求）。红外图谱如与对照品图谱或对照图谱对应不上时应注意转晶等问题，必要时应在标准中把转晶的具体操作详细写明。药物制剂的鉴别方法的制定主要对其含有的主药成分进行鉴别，制订鉴别方法的要点：①首先选其原料药的鉴别方法；②主药含量过低而不能照原料药项的方法时，必须考虑采用灵敏度高、专属性强的方法，如薄层色谱主斑点比较法；③可利用含量测定的方法，如利用其紫外特征吸收峰和HPLC保留时间比较法等；④辅料干扰较大的情况下，可采用提取纯化后进行鉴别或测其熔点，或将样品衍生后测其衍生物的熔点。制剂鉴别方法制定的注意点：必须要考虑敷料和其他主分的影响：1，要鉴别的主药在有辅料和其他组分和无辅料和无其他组分的情况下现象是否一致（应无干扰）2，辅料和其他组分进行该鉴别同法测定时是否也有相同反应（假阳性）7.检查原则是标准中的各项检查的制定要结合生产、存储、供应和使用的实际，有的放矢，突出重点，制定出能真实反映药品质量的条目，以保证药物的安全有效，质量可控。㈠原料药检查的内容有：有效性试验，酸硷度，溶液的澄清度与颜色，无机阴离子，有机杂质，干燥失重或水分，残渣，金属离子或重金属，硒或砷、氰化物以及安全性检查。①有效性试验包括影响药物生物利用度的颗粒细度、晶型；控制物理性能的制酸力、吸着力，黏度和平均分子量；类似含量测定的含氟量、含氯量和含氮量重点：对已知其颗粒细度、晶型可能会影响影响药物生物利用度或有毒副反应的应制定标准加以控制。如控制细度以利于吸收；采用X-射线衍射、红外或测熔点等检测方法加以控制晶型；对于抗酸药（胃药）制酸力是一个重要的质量指标应定人标准。一般是在指定的实验条件下以每g药物消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）的毫升数表示。含氟量、含氯量和含氮量主要是针对含氟、含氯和含氮（含蛋白质类生化药品）药物中的氟、氯和氮的量测定。溶液的澄清度与颜色利用药物在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为药品的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。溶液的澄清度以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录澄清度检查法，与指定的浊度标准液比较，当样品溶液与所用的溶剂的澄清度相同或不超过0.5号浊度标准液时应定为澄清；如允许略有浑浊，应定出不得过的X号浊度标准液。如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度。溶液的颜色以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录颜色检查法，与指定的标准比色液比较，当样品溶液与所用的溶剂的颜色相同或不超过1号标准比色液时应定为无色；如允许略有颜色，应定出不得过的X号标准比色液。如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的颜色。当色调与各标准比色液无法匹配时可采用在可见光波长范围内测定吸收度或采用仪器测色法；也可自定一种标准比色液（但必须以比色用氯化钴液、比色用重铬酸钾液与比色用硫酸铜液配置，比例可自定），但必须在标准中详细说明配置比例和浓度。注意点：样品溶液的色调与规定的标准比色液必须匹配，否则标准不可执行。溶液的澄清度与颜色制成的水溶液既检查澄清度又检查颜色，按上述两种方法检查，如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度与颜色。对于抗酸药（胃药）制酸力是一个重要的质量指标应定人标准。一般是在指定的实验条件下以每g药物消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）的毫升数表示。含氟量、含氯量和含氮量主要是针对含氟、含氯和含氮（含蛋白质类生化药品）药物中的氟、氯和氮的量测定。溶液的澄清度与颜色利用药物在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为药品的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。溶液的澄清度以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录澄清度检查法，与指定的浊度标准液比较，当样品溶液与所用的溶剂的澄清度相同或不超过0.5号浊度标准液时应定为澄清；如允许略有浑浊，应定出不得过的X号浊度标准液。如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度。溶液的颜色以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录颜色检查法，与指定的标准比色液比较，当样品溶液与所用的溶剂的颜色相同或不超过1号标准比色液时应定为无色；如允许略有颜色，应定出不得过的X号标准比色液。如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的颜色。当色调与各标准比色液无法匹配时可采用在可见光波长范围内测定吸收度或采用仪器测色法；也可自定一种标准比色液（但必须以比色用氯化钴液、比色用重铬酸钾液与比色用硫酸铜液配置，比例可自定），但必须在标准中详细说明配置比例和浓度。注意点：样品溶液的色调与规定的标准比色液必须匹配，否则标准不可执行。溶液的澄清度与颜色制成的水溶液既检查澄清度又检查颜色，按上述两种方法检查，如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度与颜色。含氟量、含氯量和含氮量主要是针对含氟、含氯和含氮（含蛋白质类生化药品）药物中的氟、氯和氮的量测定。可作为含量测定的补充。它们的含量高低限是以氟、氯和氮的分子量占药物总分子量之比为依据的。如果该药物的合成中氟、氯是接上去的则应在标准中定人含氯量和含氮量的检查，如果该药物的合成中氟、氯是起始原料的分子式中固有的，可在研究中进行测定，根据数批产品检测数据和工艺的稳定与否，确定是否定人标准。但也有的氟、氯和氮是作为杂质控制的，主要针对游离的氟、氯和氮，标题不应称含氟量、含氯量和含氮量，而是氟、氯和氮，其限度无下限，只有不得过的上限，而且应制定的比较低。酸硷度纯净的原料药其水溶液（或醇溶液）的PH值应是恒定的，如测定值有较大的偏离时，既显示其有酸、硷物质的残留，或有水解现象产生；盐类药物在成盐工艺中的酸、硷配比不当，将严重影响其成品的酸硷度，或有过量的酸、硷物质的残留或是酸或是硷的用量不足而未完全成盐，从而影响其制剂的质量。所以对于盐类、酯类、酰胺类，或在最后工艺中经酸、硷处理的药物应在标准中定人酸硷度的检查项。但对于一些其水溶液对酸、硷具有较强缓冲能力的药物不必进行该检查。酸硷度的测定可有三种方法：①酸硷滴定法：以消耗酸硷滴定液的体积作为限度指标。注意点：所用的水应是煮沸冷却的；所用的有机溶剂应是中性的。②PH值法：在规定的制备