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第八章浸出技术与中药制剂山东大学药学院药剂学教研室教学内容第一节概述第二节浸出操作与设备第三节常用的浸出制剂第四节浸出制剂的质量第五节中药成方制剂的制备工艺与质量控制药材成分按药理作用和组成性质有效成分、辅助成分、无效成分、组织物质产生主要药效作用增加或缓和有效成分作用；利于有效成分浸出、增加制剂稳定性等无药效且影响浸出效果、制剂质量、稳定性、外观组织结构物质第一节概述一、浸出技术及中药制剂的概念浸出技术：用适当溶剂和方法，从动、植物药材中浸出有效成分的工艺技术。浸出制剂：以浸出的有效成分为原料制得的制剂。中药制剂：以中药材为原料制备的各种制剂。二、中药制剂的进展丸、散、膏、丹、酒、露、汤……→片剂、口服液、胶囊、颗粒剂……三、浸出制剂的分类和特点（一）常用浸出剂的分类水浸出制剂：指在一定加热条件下用水浸出的制剂，如汤剂、中药合剂等。含醇浸出制剂：指在一定条件下用乙醇或酒浸出的制剂，如酊剂、酒剂、流浸膏剂、浸膏剂。含糖浸出制剂：在水浸出剂型的基础上，经浓缩等处理后，加入适量蔗糖（蜂蜜）或其它赋形剂制成的制剂，如糖浆剂、煎膏剂、颗粒剂等。精制浸出制剂：指采用适当的溶剂浸出后，将浸出液经过适当处理（如大孔树脂洗脱）后制成的制剂，如注射剂、片剂、口服液、滴剂等。（二）浸出制剂的特点成分非单一，综合疗效。作用缓和持久，毒性较低。提高有效成分浓度，减少剂量。浸出制剂因含一定量无效成分，浸出液中共存的高分子多成分体系，通常有胶体特性，在贮存过程中，常因胶体老化，某些成分的水解或氧化，而产生沉淀、变质，影响外观和药效。阿片酊含多种生物碱，有镇痛、止泻功效；阿片提取物吗啡有强镇痛作用，无止泻作用。补中益气汤有调整肠蠕动作用，方中升麻、柴胡可增强其他药的作用强度，去之，作用减弱；单用二药无此作用。四、中药剂型的改革（一）中药剂型改革原则坚持中医中药理论；提高药效。（二）中药剂型改革的程序Ⅰ.制剂学研究1.处方来源（1）根据疾病选定处方①选用常见病、多发病处方；②医治人体功能紊乱性病证处方；③治疗机体免疫性疾病的处方。（2）从传统古方中筛选（3）从整理中医药文献中发掘新药（4）从民间单方、验方、祖传秘方、少数民族药中开发新药（5）从中成药中开发新药（6）从中医长期临床实践中开发中药新药2.剂型选择应根据用药症候、患者年龄、生理状况选用适当剂型，同时应注意药物的稳定性、有效成分的溶出和吸收、起效快慢、疗效的高低，以及工艺上的难易和实现规模生产的可能性。3.剂量的确定剂量的确定可从几方面考虑：（1）从文献资料了解古今医学家用药经验，作为人的基本参考剂量；（2）测定有效成分含量，制定出一个保证安全有效的剂量；（3）通过药理试验找到能呈现明显药效的剂量，以供参考；（4）通过数百例临床观察确定其有效安全剂量。4.工艺选择（1）根据药材有效成分的种类、含量以及存在的形式，确定提取、纯化的方法；（2）根据给药途径和剂型，确定制备工艺。如果是固体制剂，还要根据药物的释放度确定其制备工艺。工艺选择极其复杂，工艺选择不当，可能使中药新制剂完全无效。Ⅱ.质量标准的研究中药的质量标准是一个控制标准而不是一个评价标准。制定中药新制剂的质量标准，先制定特征成分、总有效成分、贵重药、毒剧药的含量测定方法，或对处方中总有效成分进行限量测定。如有困难，可选用处方中其它药材的已知成分，或选择反映内在质量的指标成分，建立含量方法作为控制指标。制定中药新制剂的质量标准，应与制备工艺平行进行。中药指纹图谱。Ⅲ.稳定性研究稳定性是保证有效性和安全性的重要条件。中药新制剂稳定性试验法有其特殊性：①许多中药材的有效成分还不清楚和活性成分的不确定性，所以选择考察指标时应综合考虑；②无效成分对有效成分的测定产生干扰，导致测定方法的确定难度增大；③由于各成分的互相干扰，使分解产物测定更加困难，有时甚至无法确定。第二节浸出操作与设备一、药材的预处理（一）药材品质的检查1.来源与品种的鉴定2.有效成分或总浸出物测定3.含水量测定（二）药材的粉碎目的：增加比表面积，加速有效成分浸出。方法：干法粉碎与湿法粉碎、低温粉碎、单独粉碎和混合粉碎。药材性质不同，粉碎要求也不同。干法粉碎和湿法粉碎干法粉碎：物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。在药品生产中大多采用干法粉碎。湿法粉碎：是指在药物中加入适量的水或其它液体进行研磨粉碎的方法。湿法粉碎可避免粉尘飞扬，而且可降低物料粘附性。湿法粉碎主要用于有刺激性或毒性较大的药物粉碎。低温粉碎低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加，韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。有如下特点：①软化点、熔点低及热可塑性物料。例如树脂、树胶、干浸膏等，可以较好地粉碎。②含水含油较多，具有一定粘性地药物。③含有香气和挥发性成分的药物。低温粉碎一般可用下列四种方法：①物料先行冷却，迅速通过撞击式粉碎机。②粉碎机壳通过低温冷却水，在循环冷却下进行粉碎。③将干冰或液化氮气与物料混合后进行粉碎。④组合应用上述冷却方法进行粉碎。单独粉碎和混合粉碎单独粉碎：氧化性药物与还原性药物必须单独粉碎，否则可引起爆炸现象。贵重药物与刺激性药物为了减少损耗和便于劳动保护，亦应单独粉碎。混合粉碎：两种以上物料同时粉碎的操作叫混合粉碎。混合粉碎时物料的硬度、密度等相对接近，才能达到产品粒度的一致性。串研：含糖较多的粘性药物粉碎时，必须先将其他干燥药物粉碎，取一部分粉末与粘性药物掺研，使成碎块，再干燥粉碎。串油：含脂肪较多的药物先捣成糊状，再与其他已粉碎的药物掺研粉碎。二、浸出过程浸出过程：指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程，系以扩散原理为基础。浸出过程包括：1.浸润、渗透阶段药材＋浸出溶剂→溶剂润湿粉粒→进入细胞组织。药材浸润速度与溶剂性质、药材表面状态、比表面积、药材内毛细孔的大小及分布、浸取温度、压力等有关。2.解吸、溶解阶段组织中溶液的形成促使细胞内渗透压升高，使更多溶剂渗入，溶解更多的有效成分。3.扩散过程浓溶液→浓度差→药物扩散。扩散推动力：浓度差；扩散速度：Ficks第一扩散公式。Ficks第一扩散公式)(dtdxdcDFdM式中，dM－扩散物质量；dt－扩散时间；F－扩散面积；dc/dx－浓度梯度；D—扩散系数。由此，dM值与药材的粉碎度、表面状态、扩散浓度梯度、扩散时间与扩散系数成正比。当D、F、t值一定时，dc/dx值决定浸出效果，这与溶剂性质、药材与溶剂相对运动速度有关。扩散系数D值与药材、浸出溶剂性质有关。由下式求得：式中，R－克分子气体常数；T－绝对温度；N－阿伏加德罗常数；r－扩散分子半径；η－粘度。由此，粘滞度小，溶解物质的分子小，则D值大，扩散快，提高温度可增加扩散速度。rNRTD614.置换过程用新鲜的溶剂或稀浸出液置换药材颗粒周围的浓浸出液。三、影响浸出的因素1.浸出溶剂水、乙醇、浸出辅助剂（提高浸出效果或增加制剂稳定性）常用的浸出溶剂水（蒸馏水或离子交换水）最常用对于富含树脂及脂肪等药材用水（或乙醇）浸出前，先用适当的非极性溶媒脱脂以保证浸出效果。水质纯度与浸出效果相关。乙醇常用90％以上→挥发油、内酯等；50～70％→生物碱、苷类等；50％以下→蒽醌类等；氯仿、乙醚、石油醚非极性有机溶剂，脂肪油、挥发油、树脂、蜡质、生物碱及某些苷。有效成分提纯、精制及药材浸出前的脱脂或脱蜡。水质硬度大时，能影响苷、生物碱盐等浸出。同样条件下，硬水浸出鞣质的量比蒸馏水少2～3.5％，若水中含镁盐的量为0.05％时，鞣质产量减少11.6％。浸出辅助剂加入浸出溶剂中，提高浸出效果。主要作用：增加浸出成分溶解度，增加制品稳定性，除去或减少某些杂质。常用的有酸、碱、甘油和表面活性剂。常用有盐酸、醋酸、硫酸、酒石酸、氨溶液等。促进生物碱的浸出。适当的酸度对很多生物碱也有稳定作用，且能使部分杂质沉淀。如在最初部分浸出溶媒中加入0.1％枸橼酸制得黄连流浸膏，小檗碱含量和稳定性均优于不加者。常用氨水。浸制甘草时加氨水可使甘草酸浸出完全。鞣质的良好溶剂，有稳定鞣质的作用，常与水等混合使用。能增加药材的浸润性，提高浸出溶剂浸出效能。2.药材的粉碎粒度（扩散面积大→扩散快）过细→使细胞内大量粘液质渗出→不利于浸出；过粗→与溶出介质接触面积小→浸出速度慢。3.浸出温度（温度高→扩散快）温度控制在溶剂的沸点下或接近沸点温度比较有利，但温度必须控制在药物成分不被破坏的范围内。4.浓度梯度：不断搅拌、更新溶剂、强制浸出液循环流动。5.浸出压力：提高压力→加快浸润。但加大压力对组织松散，容易浸润的的药材影响不大。6.药材与溶剂的相对运动速度：相对运动速度加快，使扩散边界层变薄，有利于浸出过程。7.新技术的应用（超声波、流化浸出、电磁场浸出、电磁振动浸出、脉冲浸出等）四、浸出方法及设备（一）浸出方法1.煎煮法：将药材加水煎煮取汁，适用于有效成分溶于水，对湿热稳定的药物。煎煮药物之前要用冷水浸泡20～60min，每次煎1～2h，煎2～3次。用水煎煮时，浸出成分较复杂。2.浸渍法：将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡而浸出有效成分的方法。适用于有效成分遇热易挥发或易破坏的药物以及粘性药材、无组织结构的药材，新鲜及易于膨胀的药材。浸出效率差。一般操作：药材粗粉，置于有盖容器中，加入定量的水分，密盖，时时振摇，在常温下规定时间内使有效成分充分浸出。1）冷浸：常温浸渍，14天以上2）热浸：40～60℃，3～5天3）重浸法：2～3次3.渗漉法：将药材装入渗漉筒内，在药粉上添加浸出溶剂，在流动过程中浸出有效成分的方法，适用于高浓度浸出制剂的制备。特点动态浸出。粉碎、润湿、装筒、排气、浸渍、渗漉。4.大孔树脂吸附分离技术：缩小剂量、减小吸潮性、除去重金属、安全性高、可再生。5.超临界萃取技术：利用超临界流体（SCF）对药材中的成分有特殊溶解性来达到分离技术，SCF密度接近液体，粘度接近气体，利用降压的方法将溶解于流体中的物质分离，效率高，避免高温破坏，没有溶剂残留。萃取剂：CO2等（二）浸出工艺与设备1.单级浸出工艺与间歇式提取器单级浸出系将药材和溶剂一次加入提取器中，经一定时间提取后放出浸出液并排出药渣的操作。水浸时一般采用煎煮法。乙醇浸出时可用浸渍法或渗漉法等。药渣中乙醇或其他有机溶剂先经回收，然后再将药渣排出。单级浸出工艺比较简单，常用于小批量生产。缺点是浸出时间长，药渣能吸收一定量浸出液，可溶性成分的浸出率低，浸出液的浓度也较低，浓缩时消耗热量大。2.多级浸出工艺（重浸出法）是将药材置于浸出罐中，将一定量的溶剂分次加入浸出；也可以将药材分装入一组浸出罐中，新溶剂分别先进入第一个浸出罐与药材接触浸出，浸出液放入第二个浸出罐与药材接触浸出，这样依次通过全部浸出罐，成品或浓浸出液由最后一个浸出罐流入接收器中。特点：有效地利用固液两相的浓度差；尽可能减少药渣吸收浸出液引起的成分损伤，提高浸渍法的浸出效果。3.连续逆流浸出工艺药材与溶剂在浸出器中沿反向运动，并连续接触提取。优点：（1）浸出效率高；（2）浸出液浓度也高，单位重量浸出液浓缩时消耗的热能少；（3）浸出速度快。五、浸出液的蒸发与干燥（一）蒸发蒸发：用加热的方法，使溶液中部分溶剂汽化并除去，从而提高溶液浓度的工艺操作。蒸发方式：自然蒸发和沸腾蒸发。蒸发效率：单位时间、单位传热面积上所蒸发的溶剂或水的量。蒸发的目的是将浸液浓缩，其实质是热量的传递，故溶剂蒸发的速度取决于传热量，即传热量大，蒸发速度快，蒸发量多。所以影响蒸发器传热的因素是影响蒸发的主要因素。在蒸发过程中t时间的热量传递可用下式表示：式中：Q－t时间传递的热量；Kd－传热系数；A－传热面积；Ts－加热蒸汽的温度；Tl－溶液的沸点；Ts－Tl＝⊿tm－温度差；Ld－加热器的厚度。影响蒸发效率的因素有：1.蒸发面积（A）2.传热温度差（tm）3.传热系数（Kd）（1）蒸发器的传热面积A的影响：A↑→单位时间传热量↑→蒸发量↑。