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2011-3-21第十章抗生素Antibiotics2011-3-22抗生素定义¾某些微生物的代谢产物或合成的类似物9在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活9对宿主不会产生严重的毒性2011-3-23分类¾抗生素的种类繁多，结构比较复杂¾多种分类方法9产生菌9抗菌谱9化学结构—β-内酰胺抗生素—四环素类抗生素—氨基糖甙类抗生素—大环内酯类抗生素2011-3-24抗生素杀菌作用的主要机制2011-3-25细菌对抗生素的耐药机制¾1、使抗生素分解或失去活性¾2、使靶点发生改变¾3、细胞特性的改变¾4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞2011-3-26第一节β-内酰胺抗生素β-LactamAntibiotics2011-3-27β-内酰胺环¾四原子内酰胺环的抗生素2011-3-28β-内酰胺环的作用¾四元环张力较大9使化学性质不稳定●易发生开环导致失活9发挥生物活性的必需基团●β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用●抑制细菌的生长2011-3-29β-内酰胺抗生素的分类¾经典9青霉素（西林）类（Penicillins）9头孢菌素类（Cephalosporins）¾非经典9碳青霉烯（Carbapenem）9青霉烯（Penem）9氧青霉烷（Oxypenam）9单环的β-内酰胺（Monobactam)2011-3-210结构特征α位酰氨基并合杂环β内酰胺环2位羧基2011-3-211立体化学¾稠合环不共平面9沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠¾青霉素类2S、5R、6R¾头孢类6R、7R2011-3-212X单晶衍射¾苄青霉素钾的三维立体结构图象2011-3-213¾一、青霉素类¾二、头孢菌素类¾三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂2011-3-214一、青霉素类（一）青霉素¾Benzylpenicillin¾苄青霉素，青霉素G（PenicillinG）盘尼西林2011-3-2151。结构和化学名¾（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸2011-3-216青霉素的结构特征¾由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成¾由Cys、Val及侧链构成2011-3-217结构特点¾母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成¾二个环的张力都比较大¾易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂9环中羰基和氮的孤对电子不能共轭9来自细菌则产生药效9来自其它情况则导致失效2011-3-2182。发现¾由青霉菌的培养液中分离而得¾第一个用于临床的抗生素2011-3-219Timeline192819321938194319451957发现青霉素停止研究开始合作工业研究获诺贝尔奖建抗菌素厂确定结构全合成2011-3-2202011-3-221细心与协作精神的胜利¾青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming¾化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey2011-3-2223。生产¾用发酵的方法进行制备2011-3-223天然存在的青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N2011-3-2244。性状¾有机酸（pKa2.65～2.70）¾不溶于水，可溶于有机溶剂（醋酸丁酯）9常用钠盐或钾盐¾水溶液在室温下易分解¾用粉针，注射前新鲜配制2011-3-225稳定性¾1，强酸性¾2，弱酸性¾3，碱性或酶¾4，胺和醇2011-3-226(1)强酸性2011-3-227(2)弱酸性2011-3-228(3)碱性条件或酶2011-3-229(4)胺和醇¾胺和醇向β-内酰胺环进攻9生成青霉酰胺9和青霉酸酯2011-3-230注射给药¾不能经口服给药9胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解9失去活性¾只能注射给药2011-3-2315。作用机制抑制细菌细胞壁的合成2011-3-232细菌细胞壁成分¾主要成分粘肽¾网状结构的含糖多肽¾由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成2011-3-233细胞壁的生物合成2011-3-234β-内酰胺类抗生素的作用部位¾抑制粘肽转肽酶9不能进行转肽反应9阻碍细胞壁的形成¾导致细菌死亡2011-3-235作用机制¾青霉素和粘肽的末端结构类似¾取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合¾构成不可逆的抑制作用，抑制粘肽转肽酶9不能进行转肽反应9阻碍细胞壁的形成¾导致细菌死亡2011-3-236选择性¾哺乳动物细胞无细胞壁¾细菌细胞有细胞壁9G+的细胞壁粘肽含量比G-高9Benzylpenicillin对G+的活性比较高2011-3-237吸收和排出¾注射给药后，能被快速吸收¾以游离酸的形式经肾脏排出临床应用¾用于G+引起的全身或严重的局部感染9如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等2011-3-238青霉素的缺点¾对酸不稳定9只能注射给药，不能口服¾抗菌谱比较狭窄9对G+效果比对G-的效果好¾耐药性¾有严重的过敏性反应2011-3-239（二）半合成青霉素¾自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物¾取得重大进展9口服的耐酸青霉素9广谱青霉素●G+，G-9耐酶青霉素2011-3-240１。半合成青霉素的合成¾1，酰氯法¾2，酸酐法¾3，DCC法2011-3-241２。耐酸青霉素¾青霉素V2011-3-242耐酶青霉素苯唑西林钠氯唑西林奈夫西林2011-3-243３。广谱青霉素阿莫西林哌拉西林美洛西林2011-3-244４。Penicillins的构效关系2011-3-245小结¾重点药物–青霉素¾青霉素类的结构特点¾半合成青霉素¾青霉素的构效关系2011-3-246二、头孢菌素（一）头孢菌素C¾CephalosporinC¾头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然Cephalosporins9Cephalosporium与青霉素近缘2011-3-2471。结构特点¾母核9四元的β−内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环¾7-NH2侧链9α-氨基己二酸单酰胺2011-3-248CephalosporinC结构特征分析2011-3-2492。稳定性¾Cephalosporins比Penicillins更稳定9“四元环骈六元环”的环张力较小9C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭2011-3-250C-３位乙酰氧基引起活性降低¾较好的离去基团9C-2,3间的双键及β−内酰胺环成较大的共轭体系9易接受亲核试剂对β−内酰胺羰基的进攻¾C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β−内酰胺环开环¾Cephalosporins失活2011-3-2513。提高稳定性的方法¾C-7位侧链¾C-3位取代基2011-3-252结构改造的位置影响对β−内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力决定抗菌谱影响抗生素效力和药物动力学的性质与青霉素相比：z可修饰部位较多z上市的药物较多2011-3-253（二）头孢氨苄¾Cefalexin¾先锋霉素Ⅳ，头孢力新2011-3-254１。结构和化学名¾（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物2011-3-255２。发现-苯甘氨酸侧链¾Penicillins结构改造的经验¾将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与7-ACA相接¾口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨2011-3-256发现-头孢甘氨¾能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌¾使用较高浓度¾在临床上不再使用9易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物2011-3-257发现-Cefalexin¾将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin¾比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好9Cefalexin无C-3的乙酰氧基2011-3-258C-3位取代基的重要性¾C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物¾使口服吸收更好¾对一些G-活性更强2011-3-259３。作用—Cefalexin¾对G+效果较好，对G-效果差¾用于敏感菌所致感染的治疗9呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位¾比Penicillins过敏反应发生率低，不引起交叉过敏反应9没有共同的抗原簇2011-3-260４。合成—Cefalexin¾7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得Cefalexin2011-3-261生产-7-ADCA扩环2011-3-262５。Cephalosporins的构效关系2011-3-263６。头孢菌素的换代¾按发明年代的先后和抗菌性能的不同¾在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代¾分代不科学9医生们的习惯叫法9开发商们的商业行为2011-3-264第一代¾六十年代初开始上市¾敏感菌9主要有β−溶血性链球菌和其它链球菌9（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等¾对G-的β-内酰胺酶的抵抗菌素力较弱2011-3-265第二代¾对G+的抗菌效能与第一代相近或较低¾抗酶性能强9用于对第一代产生耐药性的G-¾抗菌谱广9较第一代扩大9对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效2011-3-266第三代¾对G+的抗菌效能普遍低于第一代9（个别品种相近）¾对G-的作用较第二代强9抗菌谱扩大—对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效9耐酶性能强2011-3-267第四代¾3位带正电荷的季铵基9正电荷增加药物对细胞膜的穿透力¾具较强的抗菌活性头孢匹罗2011-3-268７。头孢示例拉氧头孢头孢噻肟钠头孢磺啶头孢替坦2011-3-269（三）头孢噻肟钠¾CefotaximeSodium2011-3-270１。结构和化学名¾（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐2011-3-271结构特点¾第三代Cephalosporins¾7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基¾连有2-氨基噻唑2011-3-272耐酶和广谱的解释¾甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用¾2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力2011-3-273立体异构和活性¾甲氧肟基通常是顺式构型（Cis）¾Cis：Trans=40～100倍2011-3-274２。稳定性¾光照，顺式向反式异构体转化9钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体94小时后，可达到95%的损失¾需避光保存¾在临用前加注射水溶解后立即使用2011-3-275３。合成2011-3-276头孢的制备¾7-ACA9以CephalosporinC经化学方法或酶法裂解得到9再与相应的侧链缩合而制得¾7-ADCA9C-3位甲基类的Cephalosporin9用PenicillinG经扩环制备2011-3-2772011-3-278三、非经典的β−内酰胺抗生素¾碳青霉烯¾青霉烯¾氧青霉烷¾和单环β−内酰胺抗生素2011-3-279β−内酰胺酶¾细菌产生的保护性酶9使某些β−内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活¾产生耐药性的主要原因2011-3-280β−内酰胺酶抑制剂¾针对细菌对β−内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物¾对β−内酰胺酶有很强的抑制作用9也具抗菌活性2011-3-281（一）克拉维酸钾¾ClavulanatePotassium¾棒酸2011-3-282１。结构和化学名¾（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾2011-3-283２。发现¾从链霉菌发酵得到¾非经典的β-内酰胺抗生素¾第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂2011-3-284结构特点¾由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合¾在氢化异噁唑氧原子的旁边有