兽药GMP申报资料审查要点及常见问题解析(陈莎莎)

兽药GMP资料审查要点及常见问题解析中国兽医药品监察所2013年9月GMP资料准备•《农业部行政审批综合办公办事指南》（农业部公告第1704号）•《兽药生产质量管理规范检查验收办法》（农业部公告第1427号）•《农业部办公厅关于印发兽药GMP检查验收评定标准补充要求的通知》(农办医[2013]26号)不需要兽药GMP检查验收的:《兽药生产许可证申请表》及相关材料需要兽药GMP检查验收的:《兽药生产许可证申请表》+兽药GMP申报材料160个工作日40个工作日40个工作日办理时限企业验收类别新建：生产许可证已过有效期的企业，也按新建验收复验原址改扩建：指在原生产地址改建和扩建生产车间异地扩建：指在新的地址扩建兽药生产车间，原生产地址仍然从事兽药生产活动迁址重建：指在新的地址重建兽药生产车间，原生产地址不再从事兽药生产活动粉剂、散剂、预混剂《农业部办公厅关于印发兽药GMP检查验收评定标准补充要求的通知》(农办医[2013]26号)（三）兽用化药、中药生产企业对原生产线部分功能间进行改造或生产工艺发生重大变化且不改变原验收范围的，应经省级兽医主管部门审核后，向兽药GMP办公室提交申请，说明理由、具体改造方案及完成时间，经核准后方可进行改造。涉及洁净室（区）改造的还应提交6个月内由农业部认可的空气净化检测资质单位出具的洁净室（区）检测报告，省级兽医主管部门负责改造后兽药GMP生产条件的现场核查工作，并将现场核查意见报兽药GMP办公室备案。对设备进行改造且不改变原验收范围的，应向省级兽医主管部门提交申请，经核准后方可进行改造。省级兽医主管部门负责改造后兽药GMP生产条件的现场核查工作，并将现场核查意见报兽药GMP办公室备案。证书有效期•鼓励企业对所有生产线合并验收，验收通过后，核发新的《兽药GMP证书》和《兽药生产许可证》；•对已取得《兽药GMP证书》后新增生产线并通过验收的，换发的《兽药GMP证书》与此前已取得证书（指最早核发并在有效期内）的有效期一致。申报内容书面及电子文档的申报资料各一份1.相关表格《兽药GMP检查验收申请表》《兽药生产许可证申请表》《兽药GMP申请资料审核表》（非新建企业）2.企业人员情况组织机构图企业负责人、部门负责人简历专业技术人员及生产、检验、仓储等工作人员登记表高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表申报内容3.图纸企业周边环境图总平面布置图仓储平面布置图质量检验场所平面布置图/仪器设备布置图生产车间(含生产动物房）概况工艺布局平面图人流、物流流向图空气洁净度级别分区图空气净化系统的送风、回风、排风平面图工艺设备平面布置图申报内容4.质量控制兽药产品的工艺流程图主要过程控制点和控制项目产品的生产、质量管理文件目录5.农业部认可空气净化检测资质单位出具的洁净室(区)检测报告申报内容6.验证情况生产的关键工序、主要设备、制水系统、空气净化系统、检验仪器设备及产品工艺验证报告7.设备情况检验用计量器具（包括仪器仪表、量具、衡器等）校验情况；生产设备设施、检验仪器设备目录（需注明规格、型号、主要技术参数）申报内容8.企业概况、兽药GMP运行情况报告、自查情况9.证明文件《兽药GMP证书》《兽药生产许可证》《企业法人营业执照》或《营业执照》复印件和法定代表人授权书10.所有兽药GMP文件目录、具体内容及与文件相对应的空白记录、凭证样张申报内容11.中药GMP检查验收申报资料应注明提取工艺方法，并提交与提取工艺相应的厂房设施清单及各类文件、标准和操作规程。提取工艺写法参见《农业部办公厅关于印发兽药GMP检查验收评定标准补充要求的通知》(农办医[2013]26号)附录申报内容资料审查中的常见问题一、申请表1.申请表格式和内容被更改。2.申请验收范围写法不规范，且申请验收范围在各申请表中内容不一致。如注射剂应注明最终灭菌或非最终灭菌、小容量或大容量、静脉或非静脉，原料药应注明是无菌或非无菌，消毒剂是否为非氯制剂、口服溶液剂（含中药提取）、中药提取（甘草流浸膏、姜流浸膏）等。常见问题3.申请2条或2条以上同一类别生产线的，未标明生产线的数量，如口服溶液剂（2条）。4.有2个或2个以上的生产地址时，未明确标明不同生产地址对应的申请验收范围。如*省*市*区江苏路：粉剂、口服溶液剂*省*市*区河北路：最终灭菌小容量注射剂5.“企业验收类别”：未按实际申报情况填写。常见问题6.生产地址不详细，且在各表中写法不一致。生产许可证申请表生产地址兽药GMP申请表生产地址洁净检测报告工程地点常见问题7.（拟）生产剂型和品种表•产品规格不明，尤其是中药注射剂，很多企业仅写包装规格。•产品执行标准有误或写法不清，应为现行有效的兽药国家标准。《中国兽药典》（2010年版）一部农业部公告第1435号新兽药标准（公告第1973号）常见问题•部分企业存在试生产产品数量不够的情况。每条新增生产线应当至少选择具有剂型代表性的2个品种作为试生产产品；少于2个品种或者属于特殊产品及原料药品的，可选择1个品种试生产，每个品种至少试生产3批。申请含中药提取的制剂生产线时，应试生产2个西药和2个中药产品。•复验、改扩建企业未提供已获批的全部产品目录。常见问题二、企业负责人、部门负责人简历•部分企业提交的负责人简历过于简单•企业主管生产和质量管理的负责人、企业生产管理部门和质量管理部门的负责人的专业、学历或工作经验不符合兽药GMP要求。常见问题三、生产车间、仓库、质检室等图纸•企业周边环境图、总平面布置图•仓储平面布置图•质量检验场所平面布置图及仪器设备布置图•生产车间概况及工艺布局平面图•空气净化系统送风、回风、排风平面布置图•工艺设备平面布局图等常见问题1.提供的图纸不全，如遗漏其中一项或多项图纸，如中药前处理车间、中药提取车间一般生产区图纸，或原料药缺少发酵或合成生产车间相关图纸。2.总平面图中未标明厂区内所有建筑物的具体用途（如人药、饲料生产等），未标清各建筑之间的位置关系，或未注明各生产车间（含中药前处理、中药提取车间、动物房）、仓库（含危险品库）、质检室的位置。常见问题厂房、设施共用问题•人用原料药•化工产品•饲料添加剂•不同兽药企业或其他非兽药企业常见问题3.生产车间图纸•使用老图纸，与实际厂房情况不符•将部分功能间名称标错或不标•车间图纸与洁净室检测报告中的结构或净化级别标示不一致•部分功能间净化级别设置有误常见问题•部分功能间用作人流通道，如配液间用作通往灌装间的通道•激素类产品、注入剂、最终灭菌大容量静脉注射剂等未设置独立生产车间•未在图纸中标明各设备所在位置，包括传递窗、双扉灭菌柜等位置•设备共用问题常见问题中药提取车间1．对生产两种以上（含两种）剂型的中药制剂或生产有国家标准的中药提取物的，应当在中药提取车间内设置独立的、功能完备的提取液（物）接收间，不得以洁净收膏车或采样车替代提取液（物）接收间使用。2．提取液（物）接收间的洁净级别应与制剂车间的配制间洁净级别相同，若有两种以上中药剂型生产线的，接收间洁净级别采用就高不就低的原则。3．对提取工艺过程中需使用易燃易爆有机溶剂的，其提取车间的建筑和设施应符合防爆要求。中药材前处理车间1．中药提取生产线应设置与其生产规模相适应的中药材前处理设施。2．中药生产采用非净药材的，需按照净选、洗药、切药等工艺流程，配置中药前处理净制设施，配备拣选工作台、洗药池或洗药机、切药机、除尘机组和药渣处理等主要设备。对需进行干燥、粗碎的，需配备干燥机、粗碎机等设备。生产设备中药提取设备应按照拟生产品种的质量标准、工艺要求和生产规模合理配置。1.主要设备：提取罐（煎煮罐、渗漉罐或多功能提取罐）、储液罐、浓缩设备、乙醇配制罐、乙醇储罐、芳香水储罐、沉淀罐、贮藏设施、过滤装置、干燥设备等。2.提取单体罐容积不得小于1吨（定量），与其配套使用的浓缩、精制、过滤等设备的性能规模须与之相匹配。•未设置独立的中药提取液（物）接收间•未提供中药提取车间的洁净级别图及洁净室检测报告•中药前处理车间缺少更衣和洁具洗存区•中药提取车间洁净区工作服的传递程序不符合要求•未在图纸中标明中药生产设备（提取、浓缩、精制、干燥、冷藏等），或生产设备与所生产产品不相适应常见问题四、验证报告生产的关键工序、主要设备、制水系统、空气净化系统、检验仪器设备及产品工艺等都要进行验证。部分申报资料中验证资料不全或验证方案中选择的数据范围缺少依据，验证报告过于简单。常见问题五、仪器仪表校验情况应将所有仪器仪表、量具、衡器等的校验情况有效期、检验单位甚至安装位置在报告（表格）中列明。部分申报资料所列仪器仪表名称不全，或者没有校验单位等信息。常见问题六、洁净室检测报告凡生产车间、质检室、动物房等有洁净级别的地方，都要由农业部认可的实验室出具洁净室检测报告。应提交申请验收前6个月的洁净室检测报告•提供检测报告复印件或未提供有效报告•提供虚假检测报告•检测报告中工程地址与《兽药GMP检查验收申请表》中生产地址与不一致常见问题农业部认可的8家洁净度检测资质单位农业部办公厅关于公布兽药GMP洁净度检测资质单位的通知（农办医[2010]86号）农业部办公厅关于加强兽药生产企业洁净室（区）检测工作的通知（农办医[2011]32号）•国家建筑工程质量监督检验中心•上海市食品药品包装材料测试所•国家食品药品监督管理局浙江药品包装材料检验中心•国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心•辽宁省食品药品检验所•中国广州分析测试中心•山东省兽药质量检验所•河南省兽药监察所七、兽药GMP文件目录及与文件相对应的记录、凭证样张文件目录应齐全，不能缺少。光盘中应提供全部GMP文件的具体内容，包括管理标准、技术标准、工作标准、各种记录等。复验、改扩建、迁址重建企业应提供本企业所获批所有产品的相关文件（工艺规程、质量标准、验证等），而不仅仅是每个剂型选择2个产品的文件内容。常见问题八、证明性文件1.申请表与营业执照中法定代表人姓名等信息不一致2.当企业提交《营业执照》复印件时，未能提供法定代表人授权书九、企业自查情况应定期进行自查，在特殊情况下，如申请验收前，应组织一次，对企业GMP运行状况进行检查。常见问题十、GMP运行情况报告企业应将自上次验收日起到本次申请验收日内，从物料购进、半成品生产、成品生产和检验等一系列活动中硬件情况、管理制度运行及衔接情况、人员执行制度情况等纳入运行情况报告，尤其是过去几年中，生产的品种及批数，检验情况、被国家抽检情况，过去几年管理制度更新、工艺改进等情况等也应纳入报告中。部分企业的运行报告过于简单。常见问题企业补充材料包括：将正式回函及整改资料加盖企业公章报我办。•A.涉及厂房改造、布局调整的，应在提供文字说明的同时，提供厂房改造图和车间布局图等；•B.涉及设施、设备调整的，应提供设施设备仪器情况及购买票据复印件，并附设施设备安装位置图；•C.涉及软件的，应提供修订完善的软件文本。联系方式•农业部兽药GMP办公室•地址：北京市海淀区中关村南大街8号中国兽医药品监察所质量监督处•邮政编码：100081•电话：010-6210353162103533•传真：[phone]•Email：[e-mail]谢谢