内科学-再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（aplasticanemia,AA）内科学CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7CompanyLogo定义和概述•可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭综合症•髓造血功能低下、全血细胞减少•贫血、出血、感染•免疫抑制剂治疗有效发病率：我国为0.74/10万，可发生于各年龄段，老年发病率较高，男女发病率无明显差别。CompanyLogo重型再障（severeaplasticanemia,SAA）AA非重型再障（non-severeaplasticanemia,NSAA）分型极重型再障VSAA急性再障(acuteaplasticanemia,AAA）AA慢性再障（chronicaplasticanemia,CAA）分型重型再障-Ⅰ型(SAA-Ⅰ)重型再障-Ⅱ型(SAA-Ⅱ)慢性再障病程中病情恶化与急性再障相同CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7病因发病原因不明确，可能为：•病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19(humanparvovirusB19)•化学因素：氯霉素、磺胺类药物、抗肿瘤药物、苯•放射线、镭、放射性核素•免疫异常各类可以引起骨髓抑制的药物(氯霉素及抗肿瘤药、磺胺类)和工业用化学物品(苯)。与剂量有关(如苯及各种抗肿瘤药)，只要接受了足够的剂量，任何人都能发生再生障碍性贫血。抗生素,磺胺药,杀虫剂等引起再障与剂量关系不大，而和个人的敏感性有关。后者的后果往往较为严重。一药物与化学品1.长期接触x射线镭放射性核素2.影响DNA的复制3.抑制有丝分裂4.干扰骨髓细胞生成5.造血干细胞减少二电离辐射CompanyLogo发病机制造血干/祖细胞缺陷T细胞介导的骨髓免疫损伤造血微环境损伤（二）发病机制：种子（造血干细胞）土壤（造血微环境）虫子（免疫异常）近来认为，AA的主要发病机制是机体免疫异常，造血微环境与造血干祖细胞量的改变是免疫损伤所致。CompanyLogo发病机制表现:造血干(祖)细胞量和质的改变CD34＋细胞↓G-CFU、CFU-E、CFU－GM集落形成能力↓骨髓移植可使部分患者造血重建1.造血干/祖细胞缺陷（种子学说）发病机制表现:骨髓基质细胞培养生长差；其分泌的造血细胞调控因子不同于正常人血窦破坏骨髓基质细胞受损的病人造血干细胞移植不易成功。2.造血微环境损伤（土壤学说）发病机制表现:外周血和骨髓的淋巴细胞增高T细胞亚群失调Th1细胞、CD8＋T抑制细胞↑γδTCR＋T细胞↑；造血负调控因子IL－2、IFN－γ、TNF↑髓系细胞凋亡亢进。多数患者免疫抑制治疗有效。3.T细胞介导的骨髓免疫损伤（虫子学说）CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7临床表现快速进展的贫血感染、发热广泛出血，甚至颅内出血重型再障非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻急慢性再障的主要区别主要区别急性型慢性型起病多急性多慢性出血症状部位多，程度重，内脏出血多见部位少，程度轻，多限于体表感染多见，且较严重，常合并败血症少见，且较轻血象全血细胞减少严重，网织红细胞＜15×109/L,N＜0.5×109/L,BPC＜20×109/L全血细胞减少轻，网织红细胞可正常骨髓象多部位增生减低，非造血细胞增加有的部位增生活跃，有的部位增生减低，伴有巨核细胞减少预后病程短，多于半年内死亡病程较长，经过治疗约33%治愈或缓解，33%进步，33%迁延不愈，少数死亡。CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7实验室检查•SAA呈重度全血细胞↓•N0.5×109/L•PLT＜20×109／L•网织红细胞绝对值＜15×109／L•VSAA:中性粒细胞计数0.2×109/L•NSAA:N0.5×109/L,PLT20×109／L,网红可正常，但网红绝对值减低。一、血象外周三系减少，淋巴细胞比例升高NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板SAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少•油多粒少，多部位增生低下，有核细胞减少，巨核细胞少，有时干抽•淋巴细胞、非造血细胞比例↑•骨髓活检：造血组织均匀减少造血组织＜25％，脂肪细胞＞75％（正常1︰1）二、骨髓象有SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低NSAA骨髓象：有核细胞增生减低SAA骨髓象:多部位骨髓增生重度减低，粒红巨明显减少形态正常，淋巴细胞及非造血细胞明显增高，骨髓小粒空虚NSAA骨髓象:多部位骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒红巨减少形态正常，淋巴细胞及网状细胞浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚若增生正常或活跃，可通过以下手段协助诊断：1.多部位穿刺2.巨核细胞数量3.骨髓活检：造血组织均匀减少4.CFU-GM、CFU-E测定5.SPECT骨髓扫描正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）骨髓活检三、发病机制检查•CD4＋／CD8＋T细胞↓,Th1:Th2T细胞↑•CD8＋T细胞↑γδTCR＋T细胞↑•血清IL－2、IFN－γ、TNF↑•骨髓细胞染色体核型正常•骨髓铁染色示贮铁↑，NAP染色强阳性•溶血检查均阴性CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7诊断标准•全血细胞减少，网织红细胞1%,淋巴细胞比例升高•一般无肝、脾肿大；•骨髓多部位增生↓或重度减低，造血细胞减少或重度减少，骨髓小粒空虚；•骨髓活检：造血组织均匀↓•除外引起全血细胞减少的疾病•一般抗贫血药物治疗无效举例：一例SAA患者血常规结果•WBC1.30×109／L•[N]0.36×109/L•HGB58g/L•PLT15×109／LCompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7•阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）•骨髓增生异常综合征（MDS）•自身抗体介导的全血细胞减少•白细胞不增高性白血病•恶性组织细胞病•急性造血功能停滞•Fanconi贫血鉴别诊断与全血细胞减少的其他疾病相鉴别•发作性睡眠后血红蛋白尿•血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性•蛇毒因子溶血试验阳性•微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性•骨髓或外周血CD55＋、CD59＋细胞↓阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS）(一)临床表现：不明原因的进行性贫血和／或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著(二)实验室检查：1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（ALIP现象）4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-，-7,+8等5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少MDS病态造血Pelger-Hüet畸形环形中性杆状核粒细胞双核晚幼红细胞巨核系病态造血淋巴样小巨核细胞1.难治性贫血(Refractoryanemia,RA)2.环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractoryanemiawithringsideroblast,RAS)3.原始细胞增多的难治性贫血(RAwithexcessofblasts,RAEB)4.5q-综合征5.难治性血细胞减少伴有多系增生异常（refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia，RCMD）6.MDS不能分类WHO2000年MDS分类RAS骨髓象急性造血功能停滞:溶贫发生危象时，某些严重的病毒或细菌感染时，应用某些药物后可引起。其全血细胞低下，RC降低，酷似AA。但本病是一种自限性的疾病，经病因治疗或停药后可渐恢复。免疫性全血细胞减少、白血病、巨幼贫、转移瘤等，经仔细的临床及实验室检查不难鉴别。CompanyLogo再生障碍性贫血定义1病因和发病机制2临床表现3实验室检查4诊断标准5鉴别诊断6治疗7治疗原则1.全面检查，仔细询问，找出病因，并脱离接触2.造血未重建前，以输血维持其血红蛋白水平，保护重要脏器功能3.防治出血和感染4.以各种方法刺激骨髓再生5.考虑是否可行BMT治疗1．支持治疗预防感染防止出血:输注血小板制剂纠正贫血:成份输血2．对症治疗控制感染护肝药物•ALG（抗淋巴球蛋白）／ATG:马ALG10～15mg/kg×5天兔ATG3～5mg/kg×5天适合于急性再障用药前做过敏试验，用药中用糖皮质激素防止过敏反应；可与环胞素A组成强化免疫抑制方案。副作用是超敏反应、血清病和出血加重3.免疫抑制治疗•环孢素A：3～5mg/(kg·d)适合于全部再障注意药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增生及消化道反应环胞素作用机理：①抑制TS细胞。②抑制白介素-2的释放。③免疫调节作用，它可以调整Th/TS的比值其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环磷酰胺大剂量甲基强的龙、大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗再障3.免疫抑制治疗•雄激素治疗适用于全部再障康力龙2mgtid或安雄40mgtid•造血生长因子适用于全部再障，特别是用于SAAGM－CSF、G－CSF、EPO4.促造血治疗5.造血干细胞移植40岁以下无感染及其他并发症有合适供体SAA患者可考虑造血干细胞移植重型再障的治疗策略重型再障年轻患者老年患者相合同胞供体有相合同胞供体干细胞移植没有强化免疫抑制治疗治疗反应没有有相合无关干细胞移植1.掌握再障的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法2.熟悉再障的病因、骨髓特征性病理改变3.了解再障发病机制复习思考题1.再障的诊断标准及再障分型的诊断依据2.再障的治疗原则和措施3.简述血象三少的鉴别诊断