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制药工程专业学位硕士研究生课程“制药设施的GMP设计”试题学号：姓名：分数：一、基本概念和理论（50分）1．无菌药品生产的基本要素包括哪些？答：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染；无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。基本要素包括（1）人员要素：包括生产人员的学历、技能、所接受的培训及其工作态度；（2）硬件要素：也就是环境、生产厂房、设备、器具等应符合无菌药品的生产。（3）生产现场要素：即无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差；物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行；应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。及现场的管理及记录。2.在工艺平面布置设计时，工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合cGMP规范，有哪些基本要求？答：应符合以下基本要求：（1）人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）宜设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线尽量要短。（2）人员和物料进入洁净室（区），应有各自的净化用室和设施。（3）洁净室（区）内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存区域不得用非本区内工作人员通道。（4）输送人员和物料的电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施。（5）在洁净区内设计通道时应保证此通道直接到达每一个生产岗位、中间物或内包材料存放间。（6）在不影响工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下相邻洁净操作室如果空调系统参数相同可在隔墙上开门开传递窗或设传送带用来传送物料。尽量少用或者不用洁净操作室外共用的通道。3．在制药设备、器具清洗过程中，可用哪三种清洗方法？它们各有何特点？答：可用以下几种清洁方法（1）手工清洗：由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗；机械摩擦，效果较好，但重现性差；(2)自动清洗：将生产设备与各种清洁液、冲洗介质的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序自动进行清洗。主要用于清洗封闭的设备或生产系统，可达到均匀一致的清洁效果，溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁，但重现性好；(3)半自动清洗：以上两种方式相结合的清洗过程。清洁效果好，且重现性好。4.注射剂无菌性的形成工艺有哪些？各有何特点？答：有以下两种：（1）最终灭菌工艺：在控制微生物污染量、内毒素污染量的基础上，配液、灌装可在非无菌环境中生产，在药品灌封后，通过灭菌措施达到灭菌要求。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌。（2）非最终灭菌工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。5.制药生产中的公用工程系统包括哪些基本单元？它们的基本功能各是什么?答：制药工业生产公用工程系统包括以下基本单元：（1）给排水系统。其基本功能是给制药生产提供水源；处理并排除污水、废水。（2）制药用水供应系统：提供饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。（3）供气和供热系统。基本功能：供热包括为保证生产设备的加热以及冬季采暖而提供蒸汽、热水（油）或热空气；供气包括提供压缩空气、二氧化碳等专用气体。（4）供配电系统。基本功能：满足厂区用电。（5）制冷：满足厂区温度及环境要求。（6）通风和采暖：满足厂区温度及环境要求。二、案例简要分析(50分)6．某一固体无菌化学原料药通过一套多品种生产系统制备，经验证符合制剂原料药生产GMP要求。但是，最近发现该原料药在用于制剂生产前进行无菌检查时出现不合格。试对造成其不合格的多方面的所有可能的因素进行分析说明并提出整改意见和措施。造成其不合格可能的因素有以下几方面：（1）其他品种药物生产后有残留，滋生细菌。该原料药生产前，设备没有彻底清洗干净，造成微生物的滋生，从而导致污染。清洗工艺可能存在的风险主要有：①清洗不彻底，会加大微生物污染风险，导致灭菌不彻底。②残留药品清洗不彻底会引起交叉污染等。措施：①采用有效的清洗方法。②设备的清洗方式应当经过验证。③生产一段时间后应对设备进行无菌检查。（2）人员的污染人是无菌药品生产中主要的污染源，人员操作所致污染发生的可能性超过70%。人员因为有可能直接或近距离与药品接触而带来微生物的污染。可能污染途径有以下几方面：①非生产人员的无菌操作意识不强而导致环境、设备、药品的污染。②目前的无菌防护装置无法保证人员本身带来的污染。③无菌操作人员经常接触手套可能污染手部。④无菌操作人员不及时消毒或者进入百级操作区域未消毒。⑤无菌操作人员的运动或动作过大易带来尘埃、人体排泄物以及微生物的增加。⑥无菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死角而被污染。措施：①控制无菌生产区域的人员数量。另外，还应规范无菌操作人员的操作幅度，尽可能减少运动。人员数量应该经过验证以证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定。②设备维修人员、质量检验人员等，由于没有经过专业的微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求培训，在更衣以及无菌生产区域的操作等过程很有可能给无菌生产区域带来微生物的污染。因此应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域，如果需要进入，应严格培训并由无菌生产区域人员带领进入，并进行指导和监控。③作为无菌药品，无菌生产区域人员最需要的是微生物知识、消毒和灭菌知识等的培训，而且无菌更衣和无菌操作的培训也非常重要。（3）厂房与设施无菌生产环境方面可能存在的污染因素主要有：①万级背景的局部百级设计，会存在很多难以净化的死角，从而引起微生物污染。②生产路线过长，无菌室、无菌生产区域过大，会增加微生物污染机会。③灭菌后的物品不在百级保护下运输和存放，会大大增加微生物污染的概率。④人流物流以及进出的通道没有分开，会导致交叉污染等。措施：①无菌操作区为所有无菌的物品、人员、设备、环境的集中区域，有菌区域和无菌区域应严格分开。②灭菌后物品应在单向层流的环境保护下运输和存放。③生产路线尽可能短。④无菌生产区域尽可能小。⑤人流、物流分开，其进出通道应分开等。回风口可能是引起污染的重要因素之一。回风口可能存在的污染主要有：①无菌生产区域和非无菌生产区域采用同一回风口，这样非无菌生产区域的非无菌空气有可能进入无菌生产区域而导致污染。②回风口和回风竖井的尘埃和微生物沉积，会对无菌生产环境产生污染。高效过滤器是无菌洁净风的惟一保证。高效过滤器可能存在的风险主要有：①安装后有可能安装位置密封不好，仅采用尘埃粒子检测仪扫描不能完全保证安装效果。一般采用DOP法、PAO法来检测系统的完整性。②无菌生产区域采用局部百级，当停产时不开风机，百级内不能充分自净。③高效过滤器使用中的监测不到位，出现泄漏后无法及时发现。建议采用在线监测仪来监测尘埃粒子和风速，确保及时发现问题。无菌生产区域气流流向不好也可能存在污染：①房间的气流流向乱，多个地方存在死角，容易导致尘埃和微生物的聚集，从而污染经过的人员和物品。对于这些净化死角，需要划定区域，明显标识（作为人员和物品的禁区）。房间密闭性也可能存在污染风险：①穿墙电管下端密封不好，污染物很有可能经过穿墙的电管直接进入无菌生产区域。一般需要进行里外两头的密封。②墙体内电源、插座内部密封不好，这也是污染源之一。将其密封好即可。气源可能造成污染：①没有经过除菌过滤会带来微生物的污染。②过滤滤芯没有经过完整性检测或者检测的频率不够，无法保证滤芯的过滤效果。与药品、直接接触药品的物品接触的压缩空气、蒸汽、氮气等气源都需除菌过滤，一般要达到无菌、无热原、无尘、无油、无水的要求。（4）设备湿热灭菌设备可能存在的污染主要有：①没有进行不同装载方式的灭菌验证，尤其是比较拥挤的物品最内部的验证。②空气过滤器的完整性没有检测，穿透后外部空气进入灭菌箱内污染已灭菌产品。③没有已灭菌和未灭菌标识，会造成人员误打开。④已灭菌后物品的存放不合理，也有可能污染已灭菌物品等。措施：进行不同装载方式的灭菌验证；对空气过滤器的完整性进行检测；合理标识、放置产品。无菌操作区器具可能存在污染：①器具长时间拆卸清洗，会对系统密封效果造成影响。②灭菌后的保存不当有可能污染。③拆卸清洗灭菌后的安装有可能被人员和环境污染等。措施：无菌操作区器具处理有在线清洗和灭菌、拆卸清洗和灭菌等，考虑到风险程度的控制，采用后者较好。装原料药的器具被为微生物污染或灭菌不彻底，建议彻底清洗器具并合理放置药品。（5）工艺干热灭菌工艺上可能存在污染：①干热灭菌验证不彻底，无法确定灭菌箱和所选灭菌条件的除菌除热原效果。②灭菌的装载方式影响灭菌效果。③有的灭菌隧道灭菌时间控制不好，无法保证灭菌时间。干热灭菌一般选择350℃、5min或其他温度与时间，但是一般要达到相当于250℃、30min的除热原效果，这时可以达到细菌内毒素浓度下降3个对数值的要求。湿热灭菌可能存在污染：①装载方式影响灭菌效果，有些物品最内部蒸汽无法穿透灭菌。②没有进行不同装载方式的验证。③脉动次数和时间影响灭菌效果等。无菌操作环境清洁与消毒可能存在的污染风险主要有：①清洁与消毒工艺没有经过验证，工艺方法制定不科学，有可能带来微生物污染。②消毒剂不轮换，微生物易产生耐药性。③环境消毒不到位，死角地方易于滋生微生物。④消毒剂本身、消毒容器具都可能带有微生物。⑤消毒剂长时间存放后消毒效果下降等。措施：需要确定正常生产时房顶、墙面、地面、设备表面和内部的清洁与消毒方法与频率，以及环境破坏时的清洁与消毒、停产时的清洁与消毒等。一般情况下采用消毒剂进行擦拭消毒，确保环境的无菌水平。消毒剂需要定期轮换。电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如果不能经过充分的灭菌或消毒，可能带来的微生物污染是相当大的。针对这些物品，应结合物品的可灭菌或消毒的要求选择相应的灭菌或消毒工艺，来保证无菌水平。（6）物料玻璃瓶的除菌过程中可能存在污染：①玻璃瓶有可能在高温下或碰撞挤压下出现肉眼无法观察的裂痕而染菌。②玻璃瓶与胶塞不匹配，密封效果不好。③玻璃瓶灭菌前微生物水平影响灭菌效果。玻璃瓶一般采用干热灭菌方式来除菌。建议采用联动方式的洗瓶、除菌除热原、灌封的设备，可以减少人为转移过程的微生物污染。玻璃瓶的质量和玻璃瓶与胶塞的匹配密封情况非常重要，既要保证盖塞效果，又要保证密封效果。胶塞可能存在的污染：①胶塞硅化不好影响下塞、盖塞，增加污染风险。②胶塞的灭菌前微生物水平影响灭菌效果，尤其是胶塞大包灭菌时中心位置等。胶塞一般采用湿热灭菌方式来除菌。对于非最终灭菌产品而言，胶塞需要在灭菌之前进行硅化，这样不影响胶塞的下塞、盖塞。对于胶塞的任何一种灭菌方式都需要进行详细验证。铝盖可能存在污染：①铝盖密封不严，可能导致胶塞脱落而染菌。②铝盖的灭菌装载方式没有进行验证，更没有针对中心位置（可能是最冷点）进行微生物挑战验证等。一般情况下，为了确保产品的无菌，铝盖也需要灭菌后在无菌生产区域压盖。同样，铝盖的装载方式也需要全部验证，对于大包装铝盖中心位置的灭菌效果需要验证。同时还需要进行铝盖的密封效果验证。（7）其他重复使用的无菌工作服可能造成污染：①多次灭菌有脱落物。②破裂，或无法阻隔人体的污染。③与人体不匹配，过于宽松，出现污染物排放的缝隙。④灭菌后被污染，在生产过程中会污染环境和产品。⑤无菌服管理不当，已穿、未穿、已灭菌的交叉污染，或超时限使用等。因此，建议采用全部密封的无菌工作服，这样可以很好地起到隔绝人体污染的作用。实际上，无菌操作人员的更衣可能有非常大的微生物污染风险，因为在更衣过程中保证更衣室的无菌水平也很困难，而且人体污染源在更衣过程中很有可能污染无菌服。因此，两套无菌服非常重要，外层的无菌服要求严格做到在无