厄贝沙坦

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂拜城县人民医院药剂科黄德志高血压的概述高血压是一种以体循环动脉收缩期和(或)舒张期血压持续升高为主要特点的全身性疾病。它有原发性高血压和继发性高血压之分。欧美国家的高血压病患病率多在20%以上，我国近年来也呈逐渐上升的趋势，2012年中国居民营养与健康状况调查显示，我国成年人高血压患病率由2002年的18.8%升高至25.2%，患病率男性高于女性，且随年龄增加而增高。高血压的分类高血压分为原发性高血压（高血压病）——原因不明，占95%以上，为多种心血管疾病的重要危险因素，影响心、脑、肾功能继发性高血压——继发于某些疾病的血压升高，占高血压不足5%我国高血压病现状三高——高患病率、高致残率、高死亡率三低——低知晓率、低治疗率、低控制率高血压病因及发病机制病因未完全阐明，目前认为是在一定的遗传基础上由于多种后天因素的作用正常血压调节机制失代偿所致★血压的调节主要取决于心排血量及体循环周围血管阻力急性调节——压力感受器+交感神经活性慢性调节——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）+肾脏的体液调节★遗传学说★肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）影响因素——肾灌注↓、肾小管内钠浓度↓、血容量↓、血钾↓、利尿剂、精神紧张等★钠与高血压高钠饮食增加细胞外液量→心排量↑→Bp↑★精神神经学说交感神经活性↑是高血压发病重要环节★血管内皮功能异常舒血管物质——PGI2（前列环素）、内皮源性舒张因子（EDRF、NO）缩血管物质——内皮素（ET-1）、血管收缩因子（EDCF）、等★胰岛素抵抗胰岛素↑而糖耐量↓高血压病理全身小动脉病变长期反复损伤——小动脉玻璃样变性急进型损伤——小动脉壁纤维样坏死全身大、中动脉病变动脉粥样硬化、主动脉中层囊样坏死和夹层分离心左心室肥厚扩大心肌细胞肥大脑腔隙性梗死、微动脉瘤、脑出血、脑血栓、高血压脑病（急）肾肾实质缺血、肾小球纤维化、肾衰竭视网膜出血、渗出、视神经乳头水肿高血压诊断标准★测量以非药物状态下二次或二次以上非同日多次重复血压测定所得的平均值★统一标准SBp≥140mmHg和/或DBp≥90mmHg血压水平的定义和分类（WHO/ISH）高血压的临床表现（一）★早期表现1.早期多无症状。2.精神神经功能失调的症状：头晕、头痛、眼花、耳鸣、失眠、乏力、注意力不集中等症状。★脑表现部脑血栓、TIA（短暂性脑缺血发作）、高血压脑病、脑水肿或脑出血等所致剧烈头痛、视力障碍、恶心、呕吐、抽搐、昏迷、一过性偏瘫、失语等。★心脏表现心肌肥厚、心脏扩张、心力衰竭、心绞痛、心律失常等。高血压的临床表现（二）★肾脏表现夜尿，多尿，尿中含蛋白、管型及红细胞，氮质血症及尿毒症。★动脉改变主动脉夹层、间歇性跛行、肢体环疽等。★眼底改变分四级Ⅰ级：视网膜动脉痉挛，动脉变细。Ⅱ级：视网膜动脉狭窄硬化，动静脉交叉压迫。Ⅲ级：出血或棉絮状渗出。Ⅳ级：视神经乳头水肿。高血压的非药物治疗高血压应采取综合措施治疗，并均应以非药物疗法为基础◆控制体重体重指数（kg/m2)≤24特别有助于减轻胰岛素抵抗方法：1.减少热量摄取。2.增加体育锻炼。◆合理膳食限钠（WHO建议＜6g/日）、限脂、限酒多食维生素、纤维素、蛋白质及钾、钙、镁◆适量运动采用最大心率（170～180）的60～85%作适宜心率运动每周3～5次，每次20～60分钟◆心理平衡努力保持宽松、平和、乐观的健康心态高血压的药物治疗原则★自最小有效剂量开始★推荐使用每日一次、24小时有效的长效制剂——24小时平稳降压★单一药物疗效不佳时的联合用药★在更改治疗药物时应充分考虑其是否达最大疗效所需的时间★高血压为终身性疾病，一旦确诊应坚持终身治疗临床常用降压药物（一）临床常用降压药物主要有六大类：★利尿剂常作基础用药，主要用于Ⅰ、Ⅱ级高血压，用药中需注意其副作用★α-受体阻滞剂易致体位性低血压，近年应用逐渐减少★β-受体阻滞剂主要用于Ⅰ、Ⅱ级高血压，尤其中青年患者或合并冠心病者，也应注意应用中的副作用临床常用降压药物（二）★钙拮抗剂可用于各级高血压，尤适用于老年人高血压或合并稳定性心绞痛者★ACEI适用于各种类型高血压，尤可用于：高血压合并左室肥厚、心衰、糖尿病肾损、高血压伴周围血管病★血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂主要适用于ACEI不能耐受者高血压药物的联用循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类的降压药物比单用较大剂量的某一种药物效果更好且不良反应较少★较为理想的联合方案有：◆ACEI＋利尿剂◆钙拮抗剂＋β-受体阻滞剂◆ACEI＋钙拮抗剂◆利尿剂＋β-受体阻滞剂◆α-受体阻滞剂＋β-受体阻滞剂血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的特点（一）ARB与ACEI在抗高血压与治疗心力衰竭方面有相同或相似的疗效,所不同的是ARB不抑制ACE,因而不产生缓激肽、P物质等引起咳嗽的物质,故无咳嗽的不良反应。对不能耐受ACEI引起的咳嗽的患者,应改用ARB,同时,ACEI不仅阻止AngII的产生,也保留了缓激肽通过诱导生成NO和前列腺素的心血管保护作用,这方面的有益作用又是ARB所缺乏的。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的特点（二）本类药物具有全新的降压机制,降压平稳、疗效好、作用时间长、患者的耐受性好,同时还具有对肾脏的保护作用机制。一般在6-8周时才达最大作用,作用持续时间能达到24小时以上。低盐饮食或与利尿药联合使用能明显增强疗效。多数ARB随剂量增大降压作用增强,治疗剂量窗较宽。最大的特点是直接与药物有关的不良反应很少,不引起刺激性干咳,持续治疗的依从性高。禁忌证方面与ACEI相同。ARB药物的药理作用及临床应用AT1受体拮抗药阻断AT1受体，从而拮抗AngII所致的强力缩血管作用和水钠潴留,导致降压。同时对肾功能具有保护作用,其作用机制主要是通过调节AngII与受体结合所产生的生物效应而实现。AT1受体拮抗药可拮抗AngII所致的肾血管收缩,使入球小动脉和出球小动脉阻力同时下降,增加有效肾血浆流量,而对肾小球滤过率无影响。本类药物主要用于心功能不全、左心室功能障碍、心肌梗死后合并高血压的患者。因其可降低肾功能恶化、死亡、透析及肾移植的危险性,故对于糖尿病肾病合并高血压的患者也推荐应用。此外,本类药物不仅是ACEI不良反应的替换药,还可降低伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者的卒中风险,被推荐为高血压患者预防卒中的一线用药。ARB注意事项及监护要点与ACEI相似,可能引起低血压、肾功能不全和高钾血症等,开始应用及改变剂量的1-2周内应监测血压(不同体位时的血压)、肾功能和血钾,特别是与钾补充剂、保钾利尿药、含钾的盐替代品或其他能增加钾浓度的药物(肝素等)同时服用时,密切监测钾浓度。肾素-血管紧张素系统处于激活状态的患者[如服用高剂量的利尿药、血容量和(或)盐不足的患者]可能出现症状性低血压,建议在服用前纠正血容量不足的状况,或在开始治疗时进行密切的临床监测。此外,此类药物与ACEI相比不良反应少(如刺激性干咳),但极少数患者依然可能发生血管性水肿,注意监测。厄贝沙坦通用名，厄贝沙坦片。英文名IRBESARTAN。分子式是C25H28N6O。化学名称为2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基苄基-1，3-二氮杂螺-4.4壬-1-烯-4-酮。分子量为428.5适应症：1.用于治疗原发性高血压2.用于治疗合并高血压的2型糖尿病肾病用法用量：通常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg，饮食对服药无影响。一般情况下厄贝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小时的血压。特殊的病人用法用量：血液透析和年龄超过75岁的病人，初始剂量可考虑用75mg。使用厄贝沙坦150mg每天一次不能有效控制血压的患者，可将本品剂量增至300mg在患有2型糖尿病的高血压患者中，治疗初始剂量应为150mg每日一次，并增量至300mg每日一次，作为治疗肾病较好的维持剂量。厄贝沙坦药效学本药为血管紧张素II(AngiotensinII，AngII)受体拮抗药，对血管紧张素II-1型受体(AT1)产生不可逆的或非竞争性的抑制，对AT1的拮抗作用比对血管紧张素II-2型受体(AT2)的作用强8500倍，通过选择性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，从而产生降压作用。其在降压时对心率影响较小。本药不抑制血管紧张素转换酶(ACE)、肾素及其他激素受体，也不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道。最新研究显示，本药还有独立于降压作用之外的肾脏保护作用，可减缓肾脏疾病的进展，延缓或避免使用透析或肾脏移植疗法。厄贝沙坦药动学本药口服后迅速吸收，其绝对生物利用度为60%～80%，进食不会明显影响其生物利用度。口服后1.5-2小时达血药峰浓度。血浆蛋白结合率为96%，几乎不和血液细胞结合，其分布容积为53-93L在肝脏通过与葡萄糖醛酸结合氧化而被代谢(体外研究表明本药主要由CYP2C9氧化),原形及代谢物经胆道和肾排泄,总清除率和肾清除分别为(157-176)mL/min和(3-3.5)mL/min,消除半衰期为11-15小时。血液透析不能清除本药。遗传、生殖毒性与致癌性1,遗传毒性尚无本药致突变、促有丝分裂的证据。2,生殖毒性动物研究显示本药对鼠胚胎有短暂的毒性效应(肾孟成腔增加,输尿管或皮下水肿),出生后就消除。在兔子实验中,使用能明显引起雌性毒性作用的剂量时可观察到流产或早期吸收。在鼠和兔子实验中没有观察到致畸效应。3,致癌性尚无本药致癌的证据。禁忌症与慎用禁忌症1.对本药过敏者。2.妊娠中、晚期妇女（第4至第9个月）。3.哺乳期妇女。2.慎用(1)主动脉瓣或左房室瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病患者。(2)高钾血症患者。(3)双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄者。(4)血管神经性水肿患者(国外资料)。(5)需进行全身麻醉手术的患者(麻醉药可致低血压，可能会阻断血管紧张素Ⅱ的形成而引起肾素代偿性地释放)（国外资料）。特殊人群用药儿童：本药在儿童的有效性和安全性尚未建立。老人老人用药参见“用法与用量”。妊娠期妇女1.计划妊娠前应选择适当的替代治疗。妊娠早期不宜使用；妊娠中、晚期用药可引起胎儿和新生儿肾衰竭、胎儿头颅发育不良和死亡，故禁用。如查出妊娠时，应尽快停药。如由于疏忽已治疗较长时间，应超声检查头颅和肾功能。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。哺乳期妇女动物试验表明本药少量可进入鼠乳，但本药是否随人乳排泄尚不明确。哺乳期妇女禁用。特殊疾病状态：1.血容量不足患者：对于服用强效利尿剂，饮食中严格限盐以及腹泻呕吐而使血容量不足的患者，在服用本品时可能会发生症状性低血压，特别是在首剂服用后。在开始服用本品之前应纠正这些情况。2.肾血管性高血压：存在双侧肾动脉狭窄或单个功能的动脉发生狭窄的患者，使用影响肾素—血管紧张素—醛固酮系统的药物时，发生严重低血压和肾功能不全的危险增加。尽管本品的研究中没有发现这种情况，但使用时应考虑血管紧张素II受体拮抗剂的类似效应。3.肾功能损害和肾脏移植：当肾功能损害的患者使用本品时，推荐对血清钾和肌酣定期监测。没有关于近期移植患者使用本品的经验。4.合并有2型糖尿病和肾脏疾病的高血压患者：在所有的亚组中，对晚期肾脏疾病患者研究结果进行分析显示厄贝沙坦对肾脏和心血管事件的效应是不一致的。尤其是本品似乎对妇女和非白种人群受益较少。5.高钾血症：就如其它影响肾素—醛固酮系统的药物，使用本品过程中可能会发生高血钾，尤其是存在肾功能损害，由于糖尿病肾损害所致的明显蛋白尿或心力衰竭，建议密切监测这些患者的血清钾水平。6.主动脉和二尖瓣狭窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管扩张剂，主动脉和二尖瓣狭窄及肥厚性心肌病患者使用本品时应谨慎。7.原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症的患者通常对那些通过抑制肾素—血管紧张素系统的抗高血压药物没有反应，因此不推荐这类患者使用本品。8.缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者：此类患者使用降压药时可能因过度降压导致心肌梗死或脑卒中。不良反应常见不良反应为：头痛、眩晕、心悸等，偶有咳嗽，一般程度都是轻微的，呈一过