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多发性骨髓瘤及肾损害Multiplemyeloma,MM安徽医科大学第一附属医院肾内科张伯科MM：概述浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白的淋巴细胞样浆细胞和B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，以血清或尿液中出现过量的单克隆免疫球蛋白或多肽链亚单位为临床特征。包括：①浆细胞瘤（孤立性或多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病）；②原发性巨球蛋白血症；③重链病（、及）；④原发性淀粉样变性；⑤意义未明的单克隆免疫球蛋白血症；⑥反应性单株免疫球蛋白增多症。MM：概述正常情况下浆细胞具有分泌免疫球蛋白的功能。每一个免疫球蛋白分子由两条相同的重链和两条相同的轻链组成。根据重轻链氨基酸组成与抗原性不同，将免疫球蛋白分为五类，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。轻链分为κ轻链和λ轻链。人体血清中的免疫球蛋白是五类免疫球蛋白的混合体，而每类免疫球蛋白又是由多种既相同又有着差别的多克隆免疫球蛋白组成。MM：概述浆细胞病表现为单克隆浆细胞系异常增生并合成和分泌化学结构与免疫特异性完全相同的单克隆免疫球蛋白或其多肽亚链，临床上称为“M”成分或“M”蛋白。浆细胞病与B细胞淋巴瘤是本质上相同但属于病变不同阶段的表现。多发性骨髓瘤是最常见的恶性浆细胞病，以分泌大量单克隆IgG、IgA和/或轻链为特征。其它恶性浆细胞病包括原发性巨球蛋白血症（IgM异常分泌增多），重链病和原发性淀粉样变性。MM：概述M蛋白%M蛋白%IgG52含κ或λ轻链的M蛋白11IgA21含重链的M蛋白（γ、α、μ、δ、ε）1IgM12＞2类M蛋白0.5IgD2血或尿中无M蛋白1IgE0.01MM：流行病学多发性骨髓瘤属于恶性浆细胞病，约占血液系统恶性疾病的10%。美国总体人群年发病率为4.3/106；黑人约为白人的二倍；年龄愈大发病率愈高，可由40～49岁年发病率1/106到80岁以上年发病率49/106。中国年发病率＜1/106。多发于40～70岁的中老年人，年龄40岁以上者占98%，男性多于女性，男女比例为1.5：1。MM：病因MM起源于早期多能造血干细胞恶变，而表现于浆细胞阶段。发病机制可能由于致病因素早在前B细胞发育阶段就导致了单株B细胞的突变，染色体易位引起癌基因的激活如影响编码免疫球蛋白位点和myc基因的染色体易位。激活的癌基因蛋白质产物作为生长因子，刺激该克隆浆细胞的异常增殖导致本病。已知多种淋巴因子或细胞因子如白细胞介素-6，白细胞介素-3，白细胞介素-1-β以及肿瘤坏死因子在多发性骨髓瘤的发病中起重要作用。但多发性骨髓瘤的确切发病机制有待进一步研究。MM：病理多发性骨髓瘤的原发病变主要在骨髓。骨髓腔内为灰白色瘤组织所填充，正常造血组织减少。骨小梁破坏，病变可侵犯骨皮质，使骨质疏松，骨皮质变薄或被腐蚀，易发生病理性骨折。当癌组织穿破骨皮质，可浸润骨膜及周围组织。MM：病理骨髓活检根据瘤组织多少及分布而分为四类①间质性少量瘤细胞散在分布于骨髓间质中；②小片性骨髓腔内瘤组织呈小片状；③结节性瘤细胞分布呈结节状；④弥漫性骨髓腔内大量瘤细胞充满骨髓腔。间质性最为常见，预后最好，中位存活期约三年。其次为结节性及小片性，弥漫性最差。多发性骨髓瘤的瘤细胞是不同分化程度的浆细胞，多呈不成熟浆细胞形态。MM:临床表现骨疼：特点为负重时加重，X线表现可有溶骨、骨质疏松、骨折等。骨折：可自发发生，也可活动后诱发。骨破坏好发部位：头颅—椎体—肋骨—骨盆—肢体。贫血与出血：贫血很常见，多为中度、后期严重。出血常见于皮肤紫癜，肺部、上消化道、阴道等处出血。MM:临床表现肾功能不全：原因与轻链蛋白、血粘度高、蛋白尿、感染、瘤细胞浸润、淀粉样变、高血钙、高尿酸、肾盂造影等有关。高血钙：表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。淀粉样变：发生率占10%～25%、IgD型多见，淀粉样物质可能由轻链与蛋白质、多糖类、脂质等组织成分形成，沉淀于各组织器官，造成各系统损伤。MM:临床表现高粘稠度血症：发生率4%～9%、IgA型特别易发生，异常M球蛋白IgA分子易形成多聚体。表现为血液循环和毛细血管内灌注不佳，引起头昏、眼花、视力障碍，手足麻木，肾浓缩、稀释功能不全，昏迷等。全身及局部感染：骨髓瘤患者发生细菌和病毒感染的相对危险度是正常人的15倍。这与病理性M蛋白大量产生，正常免疫球蛋白形成减少，免疫球蛋白分解代谢增快和中性粒细胞减少有关。MM：实验室检查多发性骨髓瘤累及全身多个器官、系统，涉及的检查也相应较多。1.基本实验室检查：血、尿、便常规。血生化（包括蛋白水平，血钙水平，肾功能）。血沉。心电图等。MM：实验室检查2.针对骨髓瘤细胞及骨髓瘤细胞产生的异常的免疫球蛋白的检查：骨髓：涂片，活检，流式细胞学血浆免疫球蛋白（IgG、A、M、D、E）血、尿蛋白电泳MM：实验室检查骨髓象骨髓增生活跃或明显活跃，主要特点为出现异常浆细胞（骨髓瘤细胞），骨髓瘤细胞占有核细胞总数的10～15％，多者可高达70%～95%。骨髓瘤细胞呈圆形或卵圆形，体积大小不均，直径约15～30μm；核成圆形，可出现凹陷，分叶等畸形，常偏一旁，染色质较正常的浆细胞细致，常不呈车轮状排列，而呈粗网状，可有1～2个核仁；胞浆丰富，边缘常不整齐，呈深蓝、灰蓝或略带紫色，不透明，可有空泡，偶见少量嗜天青颗粒或Russel小体，可无核周透明带。MM：实验室检查MM：实验室检查MM：实验室检查3.了解疾病对肾脏影响的检查：血β2-MG（β2微球蛋白）随机尿蛋白/肌酐比值24小时尿蛋白排出量内生肌酐清除率MM：实验室检查MM：影像学检查头颅正侧位片，颈胸、腰椎正侧位片，骨盆正位片，胸部正侧位片，疼痛部位的平片等。全身骨扫描。其它影像学检查为了了解肿瘤细胞对机体的侵犯程度，可能还需要检查脑核磁、胸部CT、浅表淋巴结B超、腹部B超、盆腔B超、肾穿刺等。MM：影像学检查MM：分型根据骨髓瘤细胞产生的免疫球蛋白，可分型为：（1）IgG型：最为常见，占50%-60%，一般具有典型的“MM”症状。易感染，高钙血症和淀粉样变较少见。（2）IgA型：占20-25%，特点是可见火焰状瘤细胞、高脂血症，髓外骨髓瘤相对多见。高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后较差。MM：分型（3）IgD型：很少见，仅占1.5-5%，特点是发病年龄较早，多在50岁以下，瘤细胞分化较差，本-周蛋白阳性多见，常合并肾功能不全，骨髓外浸润较常见。易并发浆细胞性白血病，生存期短。（4）IgM型：较少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。（5）IgE型：此型罕见。（6）双克隆型：甚少见。可以是IgG与IgA并存，其它IgM与IgG或与IgA并存也可见。MM：分型（7）轻链型：占12-20%，因瘤细胞仅合成单克隆轻链，缺乏重链，总的球蛋白下降（正常的多克隆免疫球蛋白受抑制），血清蛋白电泳不出现M成分，但用免疫固定电泳可检测出大量单克隆轻链，80%-100%有本-周氏蛋白尿，常伴有高钙血症，易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差。（8）非分泌型：占1%以下，可有典型“MM”临床表现，血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞增高，有溶骨改变或弥漫性骨质疏松。用荧光抗体法可将此型分为两个亚型：瘤细胞内无免疫球蛋白或轻链合成；瘤细胞内虽有免疫球蛋白或轻链合成，但不分泌出来。MM：诊断多发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、临床和病理3项基础上的。诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括（1）和（2）的3个次要指标。主要指标：骨髓中浆细胞明显增多，超过30％。组织活检证实为浆细胞瘤。单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现：IgG＞35g/L；IgA＞20g/L；24h尿中出现大量单克隆轻链＞1.0g。MM：诊断次要指标：骨髓中浆细胞增多（10～30％）。血清中有单克隆免疫球蛋白，但未达到以上标准。溶骨性病变。正常免疫球蛋白水平降低（＜正常50％），IgG＜6g/L；IgA＜1g/L；IgM＜0.5g/L。MM：诊断骨髓瘤的分期标准I期：须符合下列所有条件：血红蛋白＞100g/L；血钙正常（≤12mg/dL）；骨骼X线正常或呈孤立性溶骨病变；M球蛋白IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，尿轻链＜4g/24h。Ⅱ期：各项标准介于I期和Ⅲ期之间。MM：诊断III期：符合下列至少一项：血红蛋白＜85g／L；血清钙＞12mg/dL；X线见多处进行性溶骨性损害；M蛋白阻IgG＞70g/L，IgA＞50g/L，尿轻链蛋白＞12g／24h。以上每期根据肾功能变化又分为A、B两种亚型：A：肾功能正常，血肌酐＜176．8μmol/L，尿素氮＜10．7mmol/L。B：肾功能损害，血肌酐＞176．8μmol/L，尿素氮＞10．7mmol/L。MM：诊断几种特殊类型骨髓瘤的诊断（1）冒烟性骨髓瘤（无症状骨髓瘤）该型一般数年内病程无进展。①符合多发性骨髓瘤诊断标准M蛋白≥30g/L，浆细胞≥10%。②无贫血、高钙血症及肾功能不全，无骨骼破坏。（2）无分泌型骨髓瘤：有多发性骨髓瘤的细胞学依据及放射学改变，但血与尿中检测不到M蛋白。特点：①肾功能损害发生少；②治疗与其他类型的MM相同；③治疗反应和生存期与血清或尿中出现M蛋白的相似。MM：诊断（3）孤立性骨髓瘤：占浆细胞骨髓瘤的3%-5%，发病年龄低，最常见症状是骨骼损害部位疼痛。特点：①骨髓中浆细胞病变为局灶性，诊断靠病变部位的组织学证据，浆细胞＜5%。②多数的孤立性骨髓瘤患者免疫球蛋白正常水平。③没有贫血、高钙血症、肾功能不全。④诊断时不仅要作有关骨骼的常规X线检查，而且需要作磁共振检查以确定为孤立性损害。⑤治疗采用放疗。50%的患者经3-4年可发展为多发性骨髓瘤。MM：诊断（4）髓外浆细胞瘤：发生在骨髓以外的浆细胞肿瘤，可发生在几乎所有的器官组织，以上呼吸道最常见，通过活检可确诊，多为IgA型。这类病例骨骼X线检查正常，骨髓涂片中浆细胞＜5%，一般不伴异常免疫球蛋白增多。治疗用40-50Gy的放疗，有15%的患者进展为有症状的MM。（5）浆细胞白血病：外周血浆细胞的绝对值＞2.0×109/L，浆细胞占外周血白细胞分类的20%，浆细胞白血病可分为原发（占60%）和继发，原发性浆细胞白血病通常较年轻，肝脾淋巴结肿大常见，较少有骨骼破坏。MM：诊断要点中老年人有骨痛或病理性骨折、贫血、蛋白尿或并发肾功能不全、反复发热、球蛋白增高及血沉快者应予详查。①全身X线骨片有无溶骨及骨质疏松；②骨髓检查有无异常浆细胞增高，＞10%；③尿本周蛋白是否阳性；④免疫球蛋白测定及血浆蛋白电泳明确有无M成分，异常克隆免疫球蛋白增高而正常免疫球蛋白受抑；⑤血片可示红细胞呈缗钱状排列。凡骨髓检查异常浆细胞＞10%，伴血清或尿出现单克隆免疫球蛋白或其碎片，正常免疫球蛋白降低，可见骨骼有溶骨改变，具有上述条件者即可确诊。MM：鉴别诊断转移癌腺癌易转移至骨，发生溶骨改变，但血清中无M蛋白，血清碱性磷酸酶常增高，骨髓中可找到转移癌细胞，有原发癌的存在。甲状旁腺机能亢进本病可有骨及肾功能障碍，但血中无M成分，血清碱性磷酸酶增高，骨髓中无异常浆细胞，尿本周蛋白阴性。本病尚有高血钙及低血磷，甲状旁腺激素（PTH）水平增高。MM：鉴别诊断原发性巨球蛋白血症本病M成分为IgM，IgM多＞10～30g/L，骨髓中淋巴样浆细胞增多，常伴肥大细胞增多，无骨损害。反应性浆细胞增多症有原发病，骨髓中浆细胞多＜10%，且为成熟型，无骨损害。MM：化学治疗MP方案苯丙氨酸氮芥（melphalan）6～8mg/d，应用5～7天；强的松75～100mg/d，应用5～7天。每4～6周重复1次，应坚持用药1年以上，反应率为50%。M2方案环磷酰胺400～600mg静注，第1日；卡氮芥0.5～1mg/kg静注，第1日；苯丙氨酸氮芥6～8mg/d，口服5～7天；强的松1mg/（kg·d），7天后渐减量至21天停服；长春新碱2mg静注，第21日。休息两周后再开始下一疗程。αIFN初治有效率