无菌和植入类医疗器械实施细则

医疗器械生产质量管理规范无菌和植入医疗器械实施细则质管部高战强无菌医疗器械实施细则主要内容（1+x）通用要求（1）适应于所有医疗器械专用要求（x）适应于无菌医疗器械生产环境（洁净区及其控制）工艺用水和工艺用气洁净区内生产设备和设施灭菌及其确认或无菌加工其他要求：初包装、动物源性材料、菌检、留样《无菌医疗器械实施细则》文本结构与《一次性无菌医疗器械产品生产实施细则》条款对应关系第一章总则第二章管理职责(1.4组织机构、1.6管理评审、7.1管质量管理部门）第三章资源管理（1.5人员和培训、2.1厂址和厂区、2.2生产厂房、2.3人员净化、2.5工艺用水（气）、6.2环境和人员卫生控制、7.2实验室)人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章文件与记录(1.1体系文件、1.2质量手册、1.3文件的控制、5.3工艺文件）第五章设计和开发（5.1产品图样和技术标准、6.1.2工艺验证）第六章采购（4.1采购文件、4.2供方评价、4.3物料和库房管理）动物源材料、初包装要求第七章生产管理（2.4物料净化、3.1～3.3设备工装工位器具、5.2包装合格证使用说明书、6.1.3特殊过程控制、6.3标识与可追溯性、6.6～6.7灭菌）产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章监视和测量（1.6内审、7.3检验与试验、7.4检验和试验仪器、7.5报告与记录、7.6留样）菌检、留样第九章销售和服务（8.1销售合同）第十章不合格品控制（6.4不合格品的控制）第十一章顾客投诉和不良事件监测第十二章分析和改进（6.5纠正和预防措施）第十三章附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录洁净室设置原则《在无菌医疗器械实施细则》中没有提《一次性无菌医疗器械产品生产实施细则》中有明确要求的6.1工艺控制中的:6.1.1企业生产产品的主要注、挤、吹塑件均应在本厂内生产；重要零、组件应在本厂区10万级洁净区内生产（自制或外购的产品单包装袋在30万级洁净区内生产），其中与药（血）液直接接触的零、组件和保护套的生产、末道精洗、装配、初包装等工序，必须在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行。按本细则的规定，除药液注射件(如乳胶管)、自用配套用注射针、静脉针和金属穿刺器的金属针尖、药过、空过滤膜、血液滤网外，其余配件都必须由本厂生产，且应在本厂区内进行生产。其中，流量调节器、针柄、针座应在本厂区十万级洁净区内生产，但可以不在同一建筑体的10万级洁净区内生产。其余零、组件的生产和单包装前的生产过程都必须在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行。要注意，最好产品的整个生产过程都在同一个建筑体相连通的十万级洁净区内。当在非同一建筑体的洁净区内和在同一建筑体的不同楼层生产时，物料传递时的防污染问题；小包装必须在30万级洁净区内生产。在无菌医疗器械实施细则》中没有提《一次性无菌医疗器械产品生产实施细则》中有明确要求的6.1.5接触药（血）液的零、组件，要实现均衡生产，产品组装完成后应在24小时内进行灭菌。一次性无菌医疗器械产品组件生产出来后，如不及时组装灭菌，在储存的时候细菌就有可能繁殖。后续的灭菌只能杀灭细菌，但不能去除热源。因此，提出接触药（血）液的零、组件，要实现均衡生产，产品组装完成后应在24小时内进行灭菌是合理的。合理库存的问题:1、生产管理；2、过程检验周期。在无菌医疗器械实施细则》中没有提《一次性无菌医疗器械产品生产实施细则》中有明确要求的8.2销售人员1、应制定销售人员的管理办法。除企业自行制定的要求外还应符合24号令的规定2、销售人员应具有企业法定代表人的委托授权书（企业保留副本）。应注明原件有效、不准复印。3、销售人员应在销售所在地药品监督管理部门登记，企业应有登记档案。销售人员总数、在各地备案登记及分布情况、每个销售人员的产品销售情况记录等相关术语无菌：无存活微生物的状态。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装。管理职责建立相应的组织机构；用文件明确职责和权限；生产管理部门和质量管理部门负责人不可兼任。确定管理者代表对人员要求生产、技术和质量管理部门负责人医疗器械相关法规、质量管理的实践经验影响医疗器械质量的岗位应具备的专业知识水平、工作技能、工作经历的要求进行考核、评价和再评价洁净区人员技术培训对进入洁净区的人员（不限于生产操作及质量检验人员）应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。还应包括：应懂得如何洗手和对手进行消毒。应明了什么是不适当的活动，并尽量避免之。应穿着适当的工作服，明白如何穿着洁净服或无菌服。不能使用有污染的化妆品、不能吸烟、饮水、吃东西等。场地、设备和设施厂房的规模；生产设备；工艺装备；工艺用水；仓库和储存环境；检验场地和检验设备；生产环境要求厂址选择时应考虑所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。厂区的环境要求厂区的地面、道路应平整不起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。洁净生产区的设置确定在洁净室（区）内生产的过程分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程。过程分析要有文件或资料并在工艺文件或工艺流程中作出标识。洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。若是无菌加工，其中的灌装封要在万级下的局部百级洁净区内进行。洁净室（区）静压差要求不同洁净室（区）之间大于5帕，洁净室（区）与非洁净室（区）、与室外大气大于10帕。有压差指示装置，洁净室间压差梯度合理。无菌医疗器械生产洁净（室）区的洁净度级别“设置原则”洁净室（区）洁净度级别设置原则（附录中的八项内容）一、采用使污染降至最低限的生产技术。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。洁净室（区）洁净度级别设置原则二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于10000级。植入血管：如，血管支架、心脏瓣膜、人工血管等。介入血管：各种血管内导管等。如中心静脉导管、支架输送系统等。洁净室（区）洁净度级别设置原则三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100000级。植入人体组织器械：起博器、皮下植入给药器、人工乳房等。与血液直接接触：血浆分离器、血液过虑器等。与血液间接接触器械：输液器、输血器、静脉针等。骨接触器械：骨内器械、人工骨、骨水泥等。洁净室（区）洁净度级别设置原则四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300000级。与损伤表面接触：烧伤或创伤敷料等。与粘膜接触：无菌导尿管、气管插管等。洁净室（区）洁净度级别设置原则五、与无菌医疗器械使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度相同的原则，满足所包装无菌医疗器械的要求，否则要验证；如给药器、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300000级。如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。六、无菌加工灌装封，在10000级下的局部100级。洁净室（区）洁净度级别设置原则七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在10000级洁净室（区）内。八、洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数／立方米微生物最大允许数≥0.5m≥5m浮游菌／立方米沉降菌／皿100级3,50005l10,000级350,0O02,00010031OO,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00010,500,000-15ISO14644洁净室及其环境控制ISO14644-1洁净室及其环境控制第1部分：空气洁净度分级ISO14644-2洁净室及其环境控制第2部分：检测和监视规范ISO14644-3洁净室及其环境控制第3部分：计量和检测方法ISO14644-4洁净室及其环境控制第4部分：设计、建造和投入使用ISO14644-5洁净室及其环境控制第5部分：运行ISO14644-6洁净室及其环境控制第6部分：术语ISO14644-7洁净室及其环境控制第7部分：隔离区ISO14698-1洁净室及其环境控制-微生物污染控制第1部分：一般原理和方法ISO14698-2洁净室及其环境控制-微生物污染控制第2部分：微生物污染的评价和说明洁净室（区）布置的考虑洁净室（区）的布局要求按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。按空气洁净度级别。从高到低，由内向外。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间不产生交叉污染生产过程和原料不会对产品质量产生相互影响。不同级别的洁净室（区）之间有气闸室或防污染措施，零配件的传送通过双层传递窗。温、湿度与生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度18～28℃，相对湿度45～65%。洁净区表面、门窗及安全门的要求洁净室（区）的墙面、地面、顶棚表面平整、光滑、无裂缝，无霉迹，各接口处严密，无颗粒物脱落，不易积尘，便于清洁，耐受清洗和消毒。洁净室（区）有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）内门、窗密封，设置安全门。洁净室（区）内工艺用气的要求有气体净化处理装置，其原理和结构能满足无菌医疗器械的质量要求。与产品使用表面直接接触的气体，应进行验证和控制，并做好记录。洁净室（区）的管理洁净室（区）的卫生管理文件和记录。洁净室（区）的清洁、清洗和消毒。消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染。洁净室（区）内清洁及卫生工具无脱落物、易清洗、消毒。清洁工具不能跨区使用。洁具间不会对洁净区造成污染。消毒效果有效性的评价或验证。洁净室的监视与测量定期对产品初始污染菌和微粒污染进行监测。监视记录及趋势分析。注：ISO11737-1医疗器械灭菌微生物法第1部分产品上微生物总量的估计洁净室静态与动态检测的文件规定。按规定进行静态与动态测试。无菌医疗器械洁净室（区）环境要求及监测参见YY0033。如洁净室的使用不连续，每次使用前做全项的检测。ISO11737-1医疗器械灭菌微生物法第1部分产品上微生物总量的估计经过经确认和控制的灭菌过程并不是保证产品无菌唯一要考虑的因素。了解经受该灭菌过程的微生物的数量、种类和特性，对灭菌过程的有效确认和常规控制也很重要。灭菌前微生物污染是指来自多种污染源的污染物的总和。因此还应注意进料和/或部件的微生物水平，随后的贮存，以及产品生产、组装和包括环境的控制。准确测定生物负载是不可能的，因此在实际当中是采用规定的技术测定存活计数。术语“生物负载”通常用于描述材料或产品上的存活微生物的总量。ISO11737-1医疗器械灭菌微生物法第1部分产品上微生物总量的估计生物估计是在下列情况下进行：如：对灭菌过程的确认和再确认，其可直接建立起经受灭菌条件的程度与生物负载估计值间的联系；对灭菌过程的确认和再确认，其不能直接建立起经受灭菌条件的程度与生物估计值间的联系，但要求对生物负载有一大体了解；无菌产品的生产过程的常规控制等；生物负载估计可能会被