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设备验证与风险管理2012.03王彦忠022－24700975内容介绍：1.法规对设备验证的要求；2.设备验证的方法与案例分析；3.GMP验证检查的重点和缺陷分析。一、法规对设备验证的要求第七章确认与验证：第一百三十八条企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。10版GMP第一百四十条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认(DQ)应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认(IQ)应证明厂房、设施和设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认(OQ)应证明厂房、设施和设备的运行符合设计标准；10版GMP（四）性能确认(PQ)应证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准。（五）工艺验证(PV)应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定的用途和注册要求的产品。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。10版GMP第一百四十七条应根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经过审核、批准。确认或验证方案应明确职责。第一百四十八条确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百四十九条应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。10版GMP附录15：确认和验证文件6.必须制定相关的验证方案，详细说明确认和验证将如何进行。方案应当经过审核和批准。验证方案应详细描述关键步骤和可接受标准。7.应按照确认和/或验证方案编写验证报告，汇总获得的数据和结果、对观察到的偏差进行评估、得出必要的结论，提出必要的的纠偏措施。确认/验证方案中的计划的变更，应有相应记录并有适当的解释。欧盟GMP（WHO附录4）8.确认完成且结果令人满意时，应有书面批准，同意进入下一步的确认和验证。设计确认9.新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计确认。10.应论证设计符合GMP要求，并应有相应的记录。安装确认：11.新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认。欧盟GMP（WHO附录4）12.安装确认应包括但不限于以下方面：①根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书，检查设备、管道、共用设施和仪器安装；②校验要求；③收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；④材质证明的确认。欧盟GMP（WHO附录4）运行确认13.安装确认之后，应接着进行运行确认。14.运行确认应包括但不限于以下方面：①根据生产工艺、系统和设备的相关知识制定OQ方案并进行测试；②测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，有时称这种条件为“最差条件”。欧盟GMP（WHO附录4）15.运行确认包括：按照校准、操作运行和按规程进行清洁、对操作人员培训、进行预防维护保养，这些内容结束后，运行确认才算完成。性能确认16.性能确认应在安装确认和运行确认完成之后进行。17.性能确认应包括但不限于以下方面：根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的替代品或者模拟产品来进行测试；欧盟GMP（WHO附录4）应在一种或几种条件之下进行测试，测试的操作条件应包括运行操作的上下限。18.虽然性能确认有时被描述为一项独立的验证活动，但在一些情况下，可以将性能确认与运行确认结合进行。欧盟GMP（WHO附录4）二、设备验证的方法与案例分析1.20世纪60年代GMP的产生及其发展之中，并没有“验证”的概念。2．20世纪70年代后期，才产生“验证”想法并被一些国家引入到GMP规章之中。3．美国：FDA首先提出验证概念并采用。且使验证工作逐步规范化、法制化。4．我国发展情况(1）从引入→推广→强制→普及过程(2）从单一项目验证→系统验证(3）独资企业→合资企业→所有企业(4）有事后经验→事前验证的过程1．SFDA，GMP验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。2．WHO，GMP验证：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统能得到预期结果，并且有文件记录的活动。3.FDA，GMP验证：是要有足够的证据，能证明这一工序将始终如一地产生出符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字。通过验证的定义，可以明确地理解验证的目的：通过文件依据提供高度的保证一种特定的过程将持续稳定地生产出一种符合其预期规格和品质属性的产品取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！！符合法规保证产品质量通常设备验证可分为前验证和再验证两种：前验证系指在任一设备在正式使用前按照预定验证方案进行的验证。如果没有充分的理由任何设备必须进行前验证。再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证。再验证通常分为下述三种类型：①药监部门或法规要求的强制性再验证；②发生变更时的“改变”性再验证；③每隔一段时间进行的“定期”再验证。A．建立验证机构药品生产企业应指定专职机构或职能部门对日常的验证工作进行管理。根据不同的验证对象，分别建立由各有关专业部门组成的验证小组，受企业验证总负责人，即主管验证工作的负责人领导。B．提出验证项目验证项目由各有关部门如生产、质保、质控、工程部门提出申请，经验证负责人批准后立项。C．制订验证方案验证方案需由质量部批准。方案的主要内容包括验证对象、验证的目标和范围、验证的要求与内容、所需的条件、质量标准和测试方法以及时间进度，明确试验的批数。D．验证的实施验证方案批准后，由项目负责人组织力量实施。实施过程可以按安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等阶段进行，并做好各阶段的确认报告。验证实施人负责收集、整理验证的记录与数据，起草阶段性和最终报告。E.验证结果的临时性批准有些项目由于一些原因可能需要先起草中期验证报告来总结验证活动的结论，质量部可以临时批准此文件，使已验证的生产工艺及产品投入生产。但是验证中生产的产品必须在最终验证报告批准后，方可报质管部门批准投放市场。F.验证报告及其审批质量部负责最终批准验证报告。验证主计划验证方案验证过程的实施验证报告验证工作的批准（质量保证部门批准）使用阶段报废阶段计划和需求阶段设计阶段开发测试阶段确认阶段通常验证文件的内容包括但不限于以下内容：①作者和批准人验证文件的作者通常为验证对象的使用者，并且必须确保作者对验证对象相当熟悉；批准人通常包括技术批准人和质量批准人，并且最后应该有质量批准人进行最终批准。技术批准人主要从技术角度保证验证对象的可用性，质量批准人需要确保文件的内容和验证对象必须符合法规和企业的要求。②简介简介一般包括，对需要验证对象的简要介绍和起草该文件的目的。③验证的范围该部分内容至关重要，该部分确定了验证的范围，对于设备整体性的验证需要详细的列出该设备唯一的编号和型号等内容，可以参考相关的图纸或在图纸上标注出验证的范围。④职责需要详细列出各个部门的职责如：工程部、生产部、质量部，也可以列出相关人员的姓名，但是对于复杂的设备建议按照部门进行分工，以减少人员变动对该文件的影响。⑤流程/过程/内容该部分是文件的重点，各个文件根据文件的性质进行描述和起草，例如：验证方案需要详细描述该验证活动所需要的验证文件和遵循的法规，运行确认方案需要详细描述测试的步骤、测试的可接受标准和测试的方法。⑥相关文件⑦修订历史⑧附录验证主计划介绍验证总体情况，为整个验证工作实施提供政策和导向，制定验证实施所需的人力、物力、资源及各阶段时间安排。验证项目中确认的每个系统应该有一个详细的验证主计划，描述系统的验证流程和需要的相关验证文件。对于每个系统而言，验证文件都应该是“动态”文件，需要按照验证项目的要求进行更新或补充。验证主计划中还需要详细描述项目验证计划的细节，包括项目的界限、项目角色、变更控制或偏差处理规程。一般来说，验证计划相当于一个设备验证的蓝图，描述设备验证如何实施，主要包括设备验证的细节，例如：验证需要产生的文件、人员职责、相关变更控制或验证偏差处理规程。验证计划是“动态”文件，需要按照验证项目的要求进行更新。1.在起草验证主计划/验证计划前需要充分熟悉以下文件：用户需求标准；影响性评估。2.验证主计划/验证计划验证主计划是详细描述项目或变更改变需要达到的验证标准的文件。验证主计划必须在验证早期实施阶段撰写和审批并在整个验证生命周期过程中回顾和更新，这样可以始终保持对验证的目的的准确地描述。在验证主计划中定义一系列的验证活动，如：设计确认、安装确认、运行确认、性能确认或清洗验证等。对于小的或简单的项目，不需要进行所有的验证活动。在此情况下，在验证主计划或验证草案中写明不进行该活动的理由。对于小的或简单的项目，如果变更控制系统涵盖验证要求，如生成审批后的验证草案或同等文件，就不需要单独起草验证主计划。验证主计划的内容可根据项目的实际情况而变化，但是通常包括以下部分：①签名部分（通常包括但不限于）撰写人设备所有者/项目支持者（或授权的代理人）项目经理质量保证（最后签名）②修改历史这部分应该强调相对以前版本改变的部分。③简介和目的本部分是整个项目的简要总结，包括验证程序和设备的一般描述，还包括设备设施或操作所参考的标准。该部分的目的是对待验证对象的简要描述和对验证目标的全面理解。简介的格式可以根据项目的规模或复杂程度变化，但需要包括以下内容：涉及的产品；涉及的设备和区域；将要执行工作的理由。④范围范围这部分将确定系统、工艺和设备是否需要确认和将要进行哪些验证活动（如：设计确认、安装确认、运行确认和性能确认），确保清晰的理解验证活动的界限。可依据对于系统直接的／间接的／没有影响的判定方法进行评估。测试/确认活动必须在事先批准的原理中有清晰的描述，原理是基于科学/技术论点和记录下来的事实的基础上的。验证原理中必需考虑变更对于现有验证状态的影响。原理：可以是一个单独的文件；验证计划的一部分；验证草案（或等同文件）的一部分。必须有来自质量部的代表批准原理。⑤验证方法验证方法内应确定如何实施验证活动，主要讨论设计确认、安装确认、运行确认、性能确认等等。最好在附件中列出验证需要产生的文件。对于比较小的项目在验证主计划内可以包括设计确认。⑥支持性工作这部分应包括所有达成和保持验证状态所必需的支持性工作，如培训、校正、维护、变更控制和验证回顾。⑦项目时间表这部分应包括简要的项目时间表并清晰界定验证项目的里程碑。简单的项目不需要正式的日程表。且日程表也可以参考项目计划。⑧变更控制/偏差确定在验证过程中发生的变更控制/偏差按照那个规程去处理。⑨工作组成员列出验证工作组成员，包括人员的职位和责任。参考附件程序任务成立验证小组确定各个小组成员的职责和分工。提出验证项目根据验证对象，提出验证项目。制订验证方案包括验证目的、要求、标准、方法、进度等，且需要质量部批准。组织实施整理数据，起草验证报告，报验证质量部批准中期验证报告有些项目由于一些原因可能需要先起草中期验证报告来总结在验证活动的结论，质量部需要批准此文件。验证报告在项目全部结束后，起草验证报告来总结验证结论。该文件用于描述满足设备使用目的的需求，用户需求标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使用部门起草，质量管理人员批准。用户需求标准中描述的需求应该具有“SMART”特性：①S,Specification每个需求应该具有具体的标准。②M,Measurable每个需求都能够进行测试或确认来证实该设