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吡啶路线合成毒死蜱中间体三氯吡啶酚农药市场•农药的使用是农业增产的重要因素，是解决世界上60亿人口温饱问题的有力措施。•近年来中国农药工业发展十分迅速，在10年左右的时间里，农药产量几乎翻了一番，农药品种成倍增长。然而中国农药机遇与风险共存，中国庞大的农药市场使外国大公司斥巨资进入，竞争将更加激烈。未来中国可能会成为全球的主要化工原料及制剂生产基地，农药进出口贸易将急剧增长。•2006年，全国化学农药原药累计产量（折100%）129.6万吨，同比增长20.2%，增幅基本与上年持平。其中，杀虫剂产量50.5万吨，同比增长10%；杀菌剂产量11.2万吨，同比增长11.7%；除草剂产量38.7万吨，同比增长29%，增幅较上年提高4.2个百分点。•2007年1月1日起，中国将全面禁止甲胺磷等5种高毒农药在农业上的使用，预计2007年，全国杀虫剂、杀菌剂需求总量约为7.55万吨和14.51万吨，需求同比基本持平；除草剂需求将保持一定增幅，需求总量为7.28万吨，将比2006年增长5.11%；植物生长调节剂、杀鼠剂的需求也将保持持续增加，需求量分别为2938吨和769.59吨。到2010年，高毒农药退出将给市场留下100亿元的缺口。随着全球生物技术热浪的兴起，无公害、无污染、无残留、成本低且不易产生抗性的优点使中国生物农药重获青睐，并以年销售额增长10%-20%的速度迅速发展。农药制造行业是关系到农业生产的重要农资产品制造行业，在化工行业中占据重要地位。数据来源：国家统计局中国石油和化工行业协会石油和化学工业规划院中国农药行业协会校正数据我国农药行业的进口与出口我国农药行业具有很强的外向性，出口产品占总产量比例在40%以上。2005年我国农药出口量42.5万吨，出口金额14亿美元，年增长率分别为9.5%和18.1%。2005年我国农药进口量仅3.7万吨，进口金额1.82亿元，基本保持平稳。从出口的产品结构上看，杀虫剂、除草剂和杀菌剂的比例分别占数量的31%、48%和15%，占金额的34%、42%和19%。从进口的产品结构上看，杀虫剂、除草剂和杀菌剂所占比例为数量的21%、48%和31%，占金额的24%、40%和34%，杀菌剂进口保持较快增长。我国农药出口到150多个国家和地区，基本覆盖了全球农药市场，但主要以原药为主，大约占出口总量的60%左右。亚洲的发展中国家是我国最大的出口市场，占我国出口总量的51%，其次为拉丁美洲，占出口总量的22%，再次是欧洲，占9%，非洲只占7.5%。巴基斯坦、泰国、美国、阿根廷和巴拉圭是我国前五大出口市场。杀虫市场2006年杀虫剂需求总量约为14.25万吨，高毒有机磷农药占杀虫剂市场的10%以上。根据国家有关规定，自2007年1月1日起，甲胺磷等5种高毒农药原药除保留部分出口外，将被全面禁止在国内销售和使用。因此2007年高毒农药禁售以后，将会空出10%以上的市场。毒死蜱市场毒死蜱是一种广谱、高效、低残留、低污染的有机磷杀虫剂，是一种国际上普遍使用、替代高毒农药的杀虫剂品种，是目前全球应用最广泛的五种杀虫剂之一。在高毒农药退市后，毒死蜱的每年的市场需求应在1.5-2万吨左右，但目前毒死蜱的年需求量只在1～2千吨左右。造成这种情况的原因一是高毒农药目前还在继续使用，更重要的是生产毒死蜱的成本较高，市场竞争力较低。国内外研究现状1、三氯乙酰氯路线2、吡啶路线3、三氯乙酸苯酯路线4、丙烯酰氯路线毒死蜱是1965年由美国道化学公司开发成功的一种高效有机磷杀虫剂，目前，毒死蜱是世界上产量最大的农药品种之一，已在许多国家得到广泛应用。30年来国内外对它的合成给予了极大的关注，特别是其必备中间体3，5，6-三氯吡啶-2-酚（简称吡啶酚）的合成，国外一直在进行深入研究。1、三氯乙酰氯路线分步法：总收率为62.7～75%一锅法：总收率最高可达97%，但一般只能达到50～70%CCl3COClCH2CHCNCuClCHClCH2CCl2COClHClNClClClClONa2CO3orNaOHNClClClONaClClClNOHHClNC2、吡啶路线97.5%96.1%96.7%3、三氯乙酸苯酯路线CCl3COO+CH2CHCNCuClNcCHClCH2CCl2OCOClClClNOHHCl无水环丁砜53.7％三氯乙酯苯酯路线法需要大量的贵重溶剂环丁砜以及甲基叔丁基醚和干燥的氯化氢，溶剂回收困难，生产中又有大量的副产苯酚要回收，苯酚的性质与三氯吡啶酚相近，回收困难更大，再则该条路线法合成的总收率不高，只有53.7％，又需先制备三氯乙酸苯酯，因此很难工业化。4、丙烯酰氯路线CH2CHCOOH+PCl3catCH2CHCOClCuCl+CCl3CNNCCCl2CH2COClCHClHCl+NClClClONaClClClClONNa2CO3CH3COOCH2CH5/H2OClClClNOHH2SO4丙烯酰氯路线法，需要制备丙烯酰氯和三氯乙腈，反应步骤更多，工艺流程更长，又需要有机锡、有机磷等昂贵催化剂和较贵重的溶剂，生产上不宜采用。三氯乙酰氯路线与吡啶路线的对比目前进行工业化生产的工艺只有三氯乙酰氯路线与吡啶路线。三氯乙酰氯路线工艺复杂，但设备简单。该路线操作条件苛刻，吡啶酚收率较低，国内约为65%左右，生产成本较高，而且在生产过程产生大量废水和废渣，同时，作为原料的三氯乙酰氯本身毒性也大，因此，易对环境造成较大污染。吡啶路线工艺路线较长，但操作容易，吡啶酚收率高，产品质量好，生产成本较低，对环境污染较小。是一条具有竞争力的生产路线。吡啶催化氯化NNClCl2NClCl+Cl2HCl+NClClClNClClClClNClClClClClCl2Cl2Cl2反应温度的影响图1温度对吡啶氯化反应选择性的影响020406080100250300350400450500反应温度(oC)产物中氯代吡啶的组成(%)五氯吡啶2,3,5,6-四氯吡啶三氯吡啶反应条件：催化剂HX-A110ml,N2流量为9.5升/小时,Cl2流量为1.6升/小时，Cl2/吡啶=14(摩尔比)催化剂的影响表6不同催化剂对氯化反应结果的比较催化剂产物组成*2,3,5,6-四氯吡啶五氯吡啶HX-A136.4%62.6%HX-A23.7%96.1%HX-AZ35.4%62.9%活性碳—98.2%*产物中含有少量的非吡啶类衍生物反应条件：催化剂用量10ml(40～80目)，反应温度330℃，N2流量为9.5升/小时，Cl2流量为1.6升/小时，Cl2/吡啶=14(摩尔比)。三步反应实验条件和结果氯化反应：催化剂10ml,N2流量为9.5升/小时，Cl2流量为1.6升/小时，Cl2/吡啶=14(摩尔比)。反应温度330℃。五氯吡啶＋四氯吡啶收率96.5%，其中四氯吡啶的收率可达到48%左右。还原反应：Zn/五氯吡啶＝1:1(摩尔比)，乙腈溶剂，反应温度78℃，反应时间6小时。四氯吡啶的收率95.6%。水解反应：反应温度127～132℃，反应时间3小时。三氯吡啶酚的收率92%。三氯吡啶酚单位原料成本估算生成一吨3,5,6-三氯吡啶-2酚的成本估算(96.5％×95.6％×91.9％)名称规格消耗（kg）单价（元/T）金额（元）备注吡啶99％4505300023850氯气99％2400180043201：5mol锌粉90％280125003500氯化铵99％609600365盐酸30％994500497氢氧化钠95％5801500870硫酸98％388500194合计33596还需要进一步的工作①催化体系的优化;通过催化体系的优化进一步提高催化剂的活性和氯化物中的四氯吡啶的选择性，改善催化性的使用寿命。②工艺条件改进吡啶氯化是强放热反应，加入氮气可以提高空速，增加散热，避免催化剂床层过热，影响催化性能。但加入氮气后给尾气中的氯的回收造成困难。用溶剂取代氮气进行氯化反应，尾气处理中，溶剂通过冷凝同尾气分离，便于回收氯气。③尾气的综合利用在尾气中，除含有氯气外，还有氯化氢气体以及不凝气如氮气，氯气需要进行回收才能再用于生产五氯吡啶。吡啶的低氯代反应容易进行，将尾气直接用于吡啶的低氯代混产物的合成，再将低氯代混产物作为原料进行氯化反应生产五氯吡啶，可以减少氯气的回收强度，提高综合效益1、D-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯合成工艺•20世纪70年代，随着立体化学的发展，农药研究已深人到分子立体异构领域。单一手性体农药不断在国际市场出现。在手性农药中，最重要的是手性杀虫剂，其次是手性除草剂。手性除草剂主要为芳氧基苯氧基丙酸类，8种商业化品种的7种是单一立体异构体。•当前手性农药受到人们广泛的关注，其主要原因是在消旋体的农药中，其中一半可能是没有活性的，如用于农田，将影响环境的保护，同时也浪费资源。更重要的是单一的光学异构体在生命科学应用中有特殊的意义，因为在一对对映体中，通常其生物活性存在于其中一个对映体，手性已成为生命科学的一个关键因素。据统计，目前商业用途的650种农药中，其中有173个农药具有手性，而其有商业性的单一异构体农药仅几十个。由于单一手性农药的药效高、用药量省、三废少、对作物和环境生态更安全、相对成本低、市场竞争力强，成为2l世纪农药发展的主要方向之一。•农药手性中间体是制备手性农药的基础，D-2-(4-羟基苯氧基)丙酸酯是合成芳氧基苯氧基丙酸酯类除草剂如D-稳杀得、D-喹禾灵、D-盖草能的关键中间体，手性中心在丙酸酯的α位，D-构型除草剂的活性比L-高几百倍。手性除草剂药效高，用量小，具有良好的发展前景。目前合成D-2-(4-羟基苯氧基)丙酸酯的工艺路线主要有两种：•1.1、由L－氯丙酸或酯为原料•L－氯丙酸或酯反应活性高，产物的收率好，手性选择性高。由此工艺得到的D-2-(4-羟基苯氧基)丙酸酯的光学纯度可达到99%。但原料L－氯丙酸的成本较高，不利于生产。HOOCHCOOH(R)CH3HOOH+CHCOH(R)CH3Cl•1.2、由L-乳酸酯为原料HOOCHCOOH(R)CH3HOOH+CHCOOCH3CH3HO+CH3C6H4SO2ClL-CH3C6H4SO3CHCOOCH3CH3CH3C6H4SO3CHCOOHCH3L-L-D-1.3反应过程及初步结果第一步、磺酰化反应粗产物收率92%CH3C6H4SClOO+HOCHCOOCH3CH3CH3C6H4SOCHCOOCH3CH3OO第二步、醚化反应收率70%，光学纯度D：L＝96:4CH3C6H4SOCHCOOCH3CH3OOOHHO+OHOCHCOOHCH3第三步酯化反应收率90%OHOCHCOOHCH3+CH3OHOHOCHCOOCH3CH31.4、主要原料消耗成本醚化物折百主要原料成本原料单价消耗(kg)成本L-乳酸甲酯2000099019,800对甲基苯磺酰氯13000164521,400对苯二酚3000099029,700NaOH400012704,960合计75,8606-氯-2-羟基喹喔啉加氢工艺精喹禾灵属杂环氧基苯氧基丙酸类内吸传导型选择性茎叶处理的低毒除草剂，抑制禾本科杂草分生组织的细胞脂肪酸合成，破坏分生组织生长，使杂草坏死，适用于大豆、花生、油菜、棉花、甜菜、甘蓝、白菜、芝麻、麻类、西瓜、番茄、马铃薯、烟草等作物，可有效防除大部分一年生和多年生禾本科杂草，如：稗草、牛筋草、马唐、狗尾草、看麦娘、画眉草、早熟禾、千金子、狗牙根、芦苇、白茅、假高梁等。用药量为30-60克有效成分/公顷，施药方法为茎叶喷雾。•精喹禾灵自1995年在我国实现工业化生产以来经过多年的发展生产工艺日趋完善，原料成本大幅度降低、原药质量大大提高，已达到国际生产水平。由于精喹禾灵农药的超高效、持效长以及对哺乳动物毒性低、对作物安全性好等特点，其深受农业部门和农民的欢迎。该产品的市场前景十分广阔，在国内平均每年以10%的速度增长，预计精喹禾灵原药的年需求量约在800吨左右。主要用于油菜田的除草。•6-氯-2-喹喔啉醇是生产精喹禾灵的一个非常关键的中间体，其生产方法一般是通过对氯邻硝基乙酰乙酰苯胺在碱性条件下环合