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帕金森氏病的评估与干预北京老年医院刘丽君2012年6月概述帕金森氏病的评估帕金森氏病的干预帕金森病又名震颤麻痹（ShakingPalsy），是一种常见的神经系统的进行性变性疾病。病变部位在锥体外系的黑质多巴胺能神经元。以运动减少，肌强直，震颤和姿势障碍为临床特征。帕金森病Parkinson’sdisease（PD）英国医生JamesParkinson于1817年首次完整地描述了此病的临床特征，提出了震颤麻痹这个名词。60年代初确定了该病的病理改变为黑质多巴胺（DA）能神经元变性，纹状体DA含量显著降低。1967年Cotzias等首次应用大剂量左旋多巴治疗PD获得成功。80年代利用1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）建立了较为理想的灵长类PD模型，提出了环境毒物的病因假说。1993年胶质源性神经营养因子（GDNF）的发现，其对DA能神经元特异性的保护作用，预示其阻止PD进展的潜能。1996年PD家系的致病基因位点的确立说明部分家族性的PD病人具有遗传性。患病率：西方106—307/10万人，亚洲44—82/10万人非洲31-58/12万人，中国57/10万人发病率：西方12—20/10万人，亚洲10/10万人非洲45/10万人发病率随年龄增长而增加。54岁以下为5/10万人；55—64岁为32/10万人；65—74岁为113/10万人；75—84岁为254/10万人。流行病学资料：死亡率；一项基于人群的前瞻性研究NEDCES患有PD是老年人死亡风险的一个独立预测因子。而伴有痴呆的PD则具有显著更高的死亡风险。1、人脑老化加速PD主要发生于中、老年人，40岁以下发病占10%；40—50岁占20%；50—60岁占40%；60岁以上占30%。正常人随着年龄增长多巴脑能神经元进行性减少，当黑质中80%神经元死亡，纹状体DA含量减少超过80%时，才出现PD症状。一、病因及发病机制2、氧化应激及自由基形成自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞变性死亡。正常情况下，体内有足够的抗氧化物质，如谷胱甘肽，谷胱甘肽过氧化酶，超氧化物歧化酶等，保障肌体免受自由基损伤，不会产生氧化应激。PD患者由于遗传和环境因素的作用，黑质DA能细胞不能有效的清除在氧化过程中产生的自由基及其他有毒物质使其含量增高超过正常范围，进而导致黑质细胞变性死亡。3、环境因素(1)MPTP（1-甲基-4苯基-1,2,3,6四氢吡啶）在人体内经B型单胺氧化酶氧化代谢生成MPP+（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶离子），MPP+对黑质DA能神经元有选择性毒害作用。(2)除草剂、杀虫剂、锰、一氧化碳、氧化物、井水、工业污染4、遗传因素约10-15%的PD患者有阳性家族史。目前认为PD是常染色体显性遗传病，外显率低，或多基因遗传病。意大利发现一个符合常染色体显性遗传的PD大家系的致病基因位点在第4号染色体上。日本对早发性PD22个家庭43例病人研究，致病基因定位于第6号染色体上。a-突触核蛋白是首个与PD相关的疾病，这种蛋白是lewy体的主要成分，其基因位点的变异是散发性PD的主要遗传风险。其基因位点的两倍、三倍以及点突变，都会导致家族性PD。5、兴奋性氨基酸毒性作用谷氨酸的兴奋性毒性作用可选择性破坏病人的黑质神经元6、氧化应激及自由基形成PD患者黑质部位游离铁离子和LPO（脂质过氧化物）浓度增高，铁蛋白和GSH（谷胱甘肽）含量降低。7、免疫学异常PD患着的csf中存在抗DA能神经元抗体，PD患着的CSF对体外培养的大鼠中脑DA能神经元的生长和功能有抑制作用。8、钙的细胞毒性PD患者黑质钙结合蛋白含量及其基因表达明显降低。钙结合蛋白与钙镁ATP酶的激活具有神经保护作用。PD患者的黑质、海马、缝背侧核含量明显减少，由于基因表达降低和钙结合蛋白含量减少造成细胞内的钙缓冲失平衡，导致钙离子介导的细胞毒作用。9、线粒体功能缺陷PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关。已知复合物1是由细胞核和线粒体两个基因编码翻译的，因此两组基因任何片段缺损都将影响复合物1的功能。黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失，残余的细胞也常发生变性，细胞浆内出现噬酸性包涵体（Lewy体），其他含色素的脑干神经元：如蓝斑、脑干的中线核、迷走神经背核、丘脑底核、苍白球、壳核、尾状核等也有类似改变。三、病理神经生化学1，神经递质变化；研究发现PD患者脑内DA,5-HT,GABA,去甲肾上腺素含量较正常有改变，其中DA含量与PD的发生关系最为密切。尸检发现黑质和纹状体的DA和5-HT含量减少ACH和组胺相对增多。2，神经肽变化；在黑质，壳核，苍白球，腹侧被盖部是减少的。脑脊液中生长抑素减少，伴有痴呆的额叶皮质和海马生长抑素减少。3，铁代谢障碍；发现PD患者黑质中铁含量和相应乳铁蛋白增加，而铁蛋白，转铁蛋白含量下降。黑质非结合铁含量过高能增加自由基的形成和脂类的过氧化活动，导致神经元死亡。4，酶的改变；PD患者脑黑质中清除儿茶酚胺的过氧化物酶和过氧化氢酶显著减少。5，DA受体的变化；1.多巴胺(DA)酪胺酸羟化酶多巴胺脱羧酶左旋酪胺酸左旋多巴多巴胺VitB6B型单胺氧化酶(MAO-B)二羟基苯乙酸多巴胺高香草酸（HVA）3-0-甲基多巴儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）DA在黑质中合成后沿黑质纹状体通路作用于新纹状体(壳核、尾状核)的突触后DA受体，起抑制作用。三、生化：2.乙酰胆碱（Ach）Ach对新纹状的细胞的作用为兴奋性在病变过程中，主要是酪胺酸羟化酶减少，至晚期多巴胺脱羧酶减少。多见于中老年，最多见于50-60岁之间，男性比女性多见，隐袭起病，双侧肢体症状不对称。首发症状：以震颤最多见（70.5%），其次为强直或动作缓慢（19.7%）失灵活和（或）写字障碍，步态障碍，肌肉痉挛，疼痛，精神障碍。一、运动症状；1、震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致。静止性震颤，4-6HZ，安静或休息时出现或加重，随意运动时减轻或停止。部分病例可无震颤，尤其是70岁以上起病者。四、临床表现：2、强直：是指锥体外系病变导致的肌张力增高，协调肌和拮抗肌的张力增高。铅管样肌强直齿轮样肌强直特殊姿态路标手现象头坠落试验3、运动减少或迟缓：随意动作减少主动运动减少面具脸写字过小症慌张步态上肢协同动作障碍精细动作障碍4、姿势反射障碍牵拉试验二、非运动症状；1、植物神经功能障碍脂溢性皮炎、出汗减少或增多、下肢水肿、顽固性便秘、尿频、尿失禁、排尿不畅、性功能障碍、直立性低血压、胃纳差。嗅觉下降2、精神症状抑郁27%其次为焦虑痴呆14-18%3、PD患者存在时间感知障碍，主要表现对秒以上长时距的低估，而对毫秒范围内的短时距感知无损伤。4、认知功能障碍；近年来研究PD患者经过治疗运动障碍逐渐有所改善，而痴呆则成为后期主要症状。会出现记忆监测障碍，是由于多巴胺减少引起的纹状体-前额叶环路破坏有关。并存在情景记忆障碍。中脑黑质多巴胺能神经元缺失、多巴胺释放减少导致的前额叶-基底节环路功能紊乱，从而对患者认知功能影响以执行功能最为突出。现发现PD患者不仅仅存在基本认知功能损害，还存在多种高级认知功能障碍，如情绪识别、心理理论等。1、生化检测；CSF中高香草酸减少，尿中高香草酸减少2、CT、MRI无特异性改变，部分病例呈脑萎缩和纹状体低信号。3、PET（正电子发射计算机断层扫描）（1）PD患者脑血流量减少，用L-dopa后增加10~80%（2）用静脉注射18氟多巴后进行PET检查，发现PD患者壳核和尾状核的摄取量比对照组低35%。五、辅助检查：4、经颅超声、嗅觉测试、MIBG心肌显像的联合使用可作为诊断PD的指标。5、家系限制性片段长度多态性分析。6、基因直接检测法。主要根据临床表现，具有静止性震颤、肌强直、运动迟缓，姿势反射障碍，这四项中的三项临床即可确诊，由一侧起病，对左旋多巴反应良好csf中DA及HVA减少，PET检查壳核及尾状核放射性浓聚减少，则进一步是持本病的诊断六、诊断一、原发性帕金森病少年型帕金森病二、继发型(后天性、症状性)帕金森综合征感染：脑炎后、慢病毒药物：镇静剂（抗精神病药、止吐药）、利血平、丁苯喹嗪、a-甲基多巴、锂、氟苯桂嗪、脑益嗪毒物：MPTP、一氧化碳、锰、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇血管性：多发性梗塞、低血压休克外伤：拳击性脑病其它：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、肝脑变性、脑瘤、正常颅压脑积水帕金森病与帕金森综合征的分类三、遗传变性性帕金森综合征常染色体显性Lewy体病、Huntington病、Wilson病、苍白球黑质变性、家族性基底节钙化、神经棘红细胞增多症、脊髓小脑变性、家族性帕金森综合征伴周围神经病四、多系统变性（帕金森叠加征群）进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、OPCA、帕金森综合征、痴呆—肌挛缩性侧索硬化、皮质基底神经节变性、Alzheimer病、偏侧萎缩症帕金森综合征1、Webster评分标准2、怕金森病统一评分量表（unifiedparkinson’sdiseaseratingscaleUPDRS）常用分级评分量表1、原发性震颤（特发性震颤、家族性震颤）（1）任何年龄均可发病，30岁左右常见（2）震颤是其唯一症状，多呈姿势性震颤，活动时出现，静止时消失。多发于上肢、颈部、口唇、面部。（3）肌张力不高，无运动减少。（4）酒精有抑制作用。（5）常染色体显性遗传病。（6）治疗：B—受体阻滞剂：心的安、阿尔马尔。七、鉴别诊断2、血管性帕金森综合征（1）急性或亚急性起病，阶梯性进展，病前有高压中风病史。（2）肌强直明显，震颤较轻（3）L-dopa治疗效果不好（4）CT、MRI，临床表现3、纹状体黑质变性（SND）（1）纹状体特别是双侧壳核、黑质、兰斑神经细胞变性、减少。（2）中年以上发病，多发于40-50。缓慢起病，进展快，病程较PD短，5-8年。（3）运动迟缓，肌强直明显，震颤轻或无，症状对称（4）植物N，小脑、锥体束征（5）早期出现姿势不稳，反复跌倒，颈过度前伸、喉鸣、手足徐动。（6）L-dopa治疗无效或疗效差（7）影像，双侧壳核、苍白球、红核黑质、小脑脑干轻度萎缩，异常信号4、Shy-Drager综合征（SDS）（1）植物神经功能障碍，体位性低血压、阳萎、括约肌功能障碍，少汗，无汗。（2）锥外系：强直震颤为主。L-Dopa治疗无改善或恶化。（3）小脑、锥体束征（4）中年起病，男性多见，病程3—9年（5、橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA）（1）中年起病，男性多见，病程半年至12年（2）小脑性共济失调为主，多从下肢开始，逐渐升至上肢，构音障碍，眼震（3）PDS以肌强直，运动不能为主，震颤。L-dopa治疗无效或疗效差。（4）植物神经，锥体束征（5）小脑、脑干萎缩。6、进行性核上性麻痹（PSP）（1）老年起病55—70岁多见男女病程6—10年（2）核上性眼肌麻痹，垂直凝视障碍为主，特别是向下凝视障碍最早出现。瞬目少。头眼反射存在。（3）姿势不稳，反复跌倒，尤其是向后跌倒，步基宽。（4）运动障碍和肌强直主要在躯干肌肉，颈肌过伸（头后仰）无震颤或轻微震颤，L-dopa有一定疗效。（5）精神障碍，皮层下痴呆，锥体束征7、弥漫性路易体病（DLBD）（1）波动性认知功能障碍。（2）肌强直为主，突出的姿势不稳，反复跌倒。震颤。L-dopa治疗有效，视幻觉、偏执性妄想8、皮质基底神经节变性（CBGD）（皮质齿状核黑质变性）（1）肌强直、姿势性及动作性震颤（2）失用、异已手（肢）现象，皮质感觉缺失，肌阵挛、锥体束征（3）常从单肢起病（4）L-dopa治疗无效概述帕金森氏病的评估帕金森氏病的干预疾病评估功能评估并发症评估…评估方法与内容Ramaker等总结自1960年到2002年30个研究，发现有11个帕金森病评价量表。其中3个功能残损的量表；4个ADL残疾的量表；4个同时包含功能和能力的量表(包括UPDRS和SPES等)统一帕金森病评定量表UnifiedPa