帕金森病和相关疾病及其用药

帕金森病和相关疾病及其用药帕金森病(Parkinsondisease，PD)又称震颤麻痹症，是主要发生于中老年人的、原因未明的以静止性震颤、运动缓慢、肌肉强直及姿势平衡障碍为主要特征的神经变性性疾病。其发病机制是由于黑质多巴胺神经元丢失导致神经递质多巴胺减少80％以上，而出现帕金森病的典型症状。补充脑中多巴胺可以改善患者的运动症状，提高患者的生活质量。但目前的药物治疗只能改善症状，尚不能达到阻止疾病进展的目的。疑诊为帕金森病的患者应转诊至专科医师进行确诊和治疗，每6～12个月应进行回顾诊断。继发性帕金森综合征则是由明确病因如感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等引起。帕金森叠加综合征(如进行性核上性麻痹和多系统萎缩等疾病)的表现与帕金森病相似，但抗帕金森病的药物治疗多无效。少部分患者症状可有轻度改善，但疗效不持久。目前主张对于年龄小于65岁且认知功能正常者建议先使用多巴胺受体激动药，或也可用金刚烷胺和苯海索；年龄在65岁以上或认知功能减退者可直接使用左旋多巴制剂治疗。随着疾病的进展会用到两种以上抗帕金森病药。多数患者最终会服用左旋多巴，经过2～5年的左旋多巴治疗，近半数患者会逐步出现运动并发症。一旦开始治疗，要告知患者药物的局限性(不能根治)和可能的不良反应。少数帕金森病者对药物疗效较差。特别要注意的是，抗帕金森病药一定不能突然停药，因为有发生恶性神经阻滞药综合征的可能。抗帕金森病药在中老年人会导致幻觉、谵妄等精神症状，故刚开始治疗时应以小剂量起始逐渐加量，以减少发生不良反应的机会。1.3.1帕金森病的药物治疗抗帕金森病药主要有6大类：拟多巴胺类药(包括左旋多巴及其复方制剂)，多巴胺受体激动药，单胺氧化酶-B抑制药，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制药，金刚烷胺及抗胆碱药。1.3.1.1拟多巴胺类药本类药物包括左旋多巴及其与多巴胺脱羧酶抑制药的复方制剂。左旋多巴在体内可转化为多巴胺而起作用。左旋多巴治疗应从小量起始，逐步加量；维持量应尽量小。服药间隔应根据患者的需要。建议先服用复方左旋多巴标准片，在出现剂末现象后再服用复方左旋多巴控释片。控释片1片的疗效弱于标准片，但疗效的持续时间较标准片长。即在换用控释片后，左旋多巴的剂量约需增加25％才能提供与标准片相似的疗效。一日剂量可根据患者的需要调整。建议空腹(餐前或餐后1小时)服用。因饮食中的蛋白质可减少药物的吸收，降低疗效。注意低蛋白饮食。左旋多巴治疗2～5年后通常会出现难治的运动并发症包括运动波动和异动症。运动波动表现为运动症状的巨大变化，“开”期运动功能正常，“关”期则无力和活动受限。还会发生“剂末现象”，表现为一次服药后维持时间缩短。缓释或控释剂型可能对“剂末现象”或夜间僵直有帮助。左旋多巴常与多巴胺脱羧酶抑制药卡比多巴联合使用，因为后者可以抑制前者在外周转变为多巴胺，减少应用左旋多巴后的一些外周性不良反应。常用的此类复方制剂有多巴丝肼(左旋多巴与苄丝肼)以及左旋多巴-卡比多巴。对中老年或体弱者，合并其他重大疾病者，以及症状严重患者是很有益的。对大部分患者来讲，有效并且容易耐受。服用左旋多巴-苄丝肼或左旋多巴-卡比多巴出现的恶心呕吐罕见，从小剂量开始并逐渐加量可减少这种不良反应，服用多潘立酮也可以控制此效应。服用左旋多巴-卡比多巴，左旋多巴-卞丝肼和多巴胺受体激动剂都可以出现白天睡眠过多和发作性睡眠。在开始治疗时应告知患者会出现此不良反应，故在驾驶或操纵机器时应特别注意。当患者出现过度睡眠或发作性睡眠时应停止驾驶或操纵机器。多巴丝肼LevodopaandBenserazide【适应证】帕金森病，症状性帕金森综合征(非药物引起的锥体外系症状)。【注意事项】(1)有下列情况慎用：肺疾病、消化性溃疡、心脏疾病、糖尿病、骨软化、开角型青光眼、闭角型青光眼易感者、黑素瘤、精神病(严重者应避免使用)、妊娠及哺乳期妇女；(2)警示患者有过度嗜睡；(3)长期治疗应监测精神状态，心、肝、肾功能及血常规；(4)提示患者应逐渐开始正常活动，并避免突然停药。【禁忌证】严重的内分泌、肾脏、肝脏、心脏病、精神病、闭角型青光眼、对本品过敏者及与非选择性单胺氧化酶抑制剂类药合用者。【不良反应】常见厌食、恶心、呕吐、三唑仑样反应、不安、直立性低血压(罕见不稳定性高血压)、眩晕、心动过速、心律不齐、尿或体液红染；罕见过敏、不自主运动、精神症状包括轻症躁狂和剂量相关性精神病、抑郁、嗜睡、头痛、潮红、出汗、消化道出血、周围神经病、味觉失常、性欲增高、性欲亢进、瘙痒、皮疹、肝药酶改变、神经阻滞剂恶性综合征；非常罕见闭角型青光眼。【用法和用量】首次推荐量为一次125mg，一日3次。以后每周日剂量增加125mg。有效剂量为一日500～1000mg，分3～4次服用。老年人起始剂量为一日1～2次，一次50mg，根据疗效每3～4天增加日剂量50mg。【制剂与规格】多巴丝肼胶囊：(1)125mg(左旋多巴100mg、苄丝肼25mg)(2)250mg(左旋多巴200mg、苄丝肼50mg)。多巴丝肼片：(1)125mg(左旋多巴100mg、苄丝肼25mg)；(2)250mg(左旋多巴200mg、苄丝肼50mg)。多巴丝肼控释片：125mg(左旋多巴100mg、苄丝肼25mg)。多巴丝肼分散片：125mg(左旋多巴100mg、苄丝肼25mg)。卡比多巴-左旋多巴CarbidopaandLevodopa【适应证】原发性帕金森病，脑炎后帕金森综合征，症状性帕金森综合征。【注意事项】(1)妊娠及哺乳期妇女慎用。(2)严重心血管疾病、心律失常、近期心肌梗死、肺部疾病、支气管哮喘、肾病、肝病、内分泌疾病、消化系统溃疡、惊厥、开角型青光眼者慎用。(3)18岁以下儿童不宜使用。(4)禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂类药品合用。【禁忌证】闭角型青光眼、皮肤损伤或黑色素瘤。【不良反应】常见运动障碍、恶心、幻觉、精神错乱、头晕、舞蹈病、口干；少见梦异常、肌张力障碍、嗜睡、失眠、抑郁、虚弱、呕吐、厌食。【用法和用量】口服：起始剂量为一次250mg，一日3次，一日增加50～100mg，一日极量为800mg。服药间隔不短于6小时。【制剂与规格】复方卡比多巴片：(1)110mg(卡比多巴10mg、左旋多巴100mg)；(2)125mg(卡比多巴25mg、左旋多巴100mg)；(3)275mg(卡比多巴25mg、左旋多巴250mg)；(4)250mg(卡比多巴50mg、左旋多巴200mg)。卡巴双多巴控释片：(1)125mg(卡比多巴25mg、左旋多巴100mg)；(2)250mg(卡比多巴50mg、左旋多巴200mg)。1.3.1.2多巴胺受体激动药左旋多巴在体内转化为多巴胺而起作用，多巴胺受体激动药又分为麦角类和非麦角类。麦角类多巴胺受体激动药包括溴隐亭、α-二氢麦角隐亭；非麦角类多巴胺受体激动药包括吡贝地尔。首次确诊患者，特别是年龄小于65岁且认知功能正常者多首选多巴胺受体激动药治疗。它们也常常与左旋多巴合用于进展期患者。与左旋多巴比较，在长期治疗中首先使用多巴胺受体激动药可减少发生运动并发症的机会，但其缺点是尽管治疗最初的半年内对疗效与左旋多巴相当，但此后对运动症状改善的程度不如左旋多巴。而且，更易发生神经精神方面的不良反应。麦角类多巴胺受体激动药均与纤维化反应(即指与肺、腹膜后、心包纤维化反应)有关，在使用麦角类衍生物前应检测患者的红细胞沉降率、血肌酐和胸部X线。用药过程中监测患者有无呼吸困难、持续咳嗽、胸痛、心功能衰竭、腹痛或压痛。如预期长期服用，可监测肺功能。大多数情况下，应首选非麦角类多巴胺受体激动药，而不是麦角类。多巴胺受体激动药会导致白天睡眠过多和发作性睡眠，特别是非麦角类。应告知患者服药期间不应驾车等以避免危险。多巴胺受体激动药应根据患者的反应和耐受性缓慢加量。溴隐亭(见第5章-内分泌与代谢系统疾病用药)为麦角类多巴胺受体激动药，作为帕金森病的起始治疗，应从小剂量开始，逐渐加量达有效剂量。第1周一次1.25mg,一日2次；第2周一次1.25mg，一日3次；第3周一次2.5mg，一日3次；以后根据对药物的反应每3～14天增加2.5mg。一日剂量应以达到满意疗效时的剂量作为维持剂量。建议一日剂量最好不要超过30mg。与左旋多巴合用治疗帕金森病时有协同作用，应适当减量。餐后服用可减少胃肠道反应。吡贝地尔Piribedil【适应证】用于老年患者的慢性病理性认知和感觉神经障碍的辅助性症状性治疗，下肢慢性阻塞性动脉病所致的间歇性跛行的辅助性治疗及帕金森病。【注意事项】(1)妊娠及哺乳期妇女慎用。(2)慎用于驾车、机器操作、果糖不耐受者、葡萄糖或半乳糖吸收不良者、蔗糖酶-异麦芽糖不足的患者。【禁忌证】对本品过敏者、心血管性休克、心肌梗死急性期。【不良反应】常见胃肠不适、昏睡、意识紊乱、焦虑、妄想、幻觉、直立性低血压、血压不稳或过敏反应。【用法和用量】口服：用于帕金森病单药治疗，一日150～250mg，分3～5次服，餐后服用。作为多巴治疗的补充，一日50～150mg。【制剂与规格】吡贝地尔缓释片：50mg。1.3.1.3单胺氧化酶-B抑制药常用的单胺氧化酶-B抑制药为司来吉兰，与左旋多巴联合应用于进展期帕金森患者以减少“剂末现象”的发生。早期单用司来吉兰可能推迟左旋多巴的使用。当与左旋多巴联合应用时，司来吉兰应避免或尤其慎用于直立性低血压者。司来吉兰Selegiline【适应证】单药治疗或与多巴脱羧酶抑制剂作为左旋多巴的辅助用药治疗原发性帕金森病或帕金森综合征。【注意事项】(1)胃和十二指肠溃疡者、未控制的高血压者、心律失常、心绞痛、精神病、妊娠及哺乳期妇女、儿童慎用。(2)治疗帕金森病的用量一日不应超过10mg。(3)应避免突然停药。【禁忌证】对本品过敏者、严重精神病及痴呆、迟发性运动障碍、有消化性溃疡病史者、肾上腺髓质肿瘤、甲状腺功能亢进者、闭角型青光眼。【不良反应】常见恶心、便秘、腹泻、口干、直立性低血压、运动障碍、眩晕、睡眠障碍、意识模糊、幻觉、关节痛、肌痛、口腔溃疡；罕见心律失常、激动、头痛、排尿困难、皮肤反应、胸痛。【用法和用量】口服：每早服用10mg，或早餐、午餐时各服用5mg，老年人起始剂量可从2.5mg开始。【制剂与规格】盐酸司来吉兰片：5mg。1.3.1.4儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制药此类药物的作用是通过抑制儿茶酚-氧位-甲基转移酶来阻止左旋多巴在外周的代谢，从而使左旋多巴更多的进入脑内。恩他卡朋作为左旋多巴-苄丝肼和左旋多巴-卡比多巴的辅助用药，用于存在“剂末现象”的帕金森患者。恩他卡朋Entacapone【适应证】本品可作为标准药物多巴丝肼或左旋多巴-卡比多巴的辅助用药，用于治疗上述药物所不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。【注意事项】(1)本品可经乳汁分泌，哺乳期妇女慎用或停止哺乳。(2)不推荐儿童应用。(3)老年患者体内药物浓度更高，吸收更快，应适当调整剂量。(4)有酒精中毒和肝功能不全病史者、胆管阻塞者慎用。(5)在停用本品时应小心，撤药应缓慢，如缓慢撤药仍出现症状或体征者，则需增加左旋多巴的剂量。(6)在本品和多巴胺激动药如溴隐亭、司来吉兰或金刚烷胺合用时，当开始使用本品时，可能需要调整其它抗帕金森病药的剂量。(7)本品可能会加重左旋多巴所致的直立性低血压。因此，在驾驶和操纵机器时应谨慎。当患者正在服用其它可致直立性低血压的药物时，使用本品更应谨慎。【禁忌证】对本品或任何其它组成成分过敏者、肝功能不全者、嗜铬细胞瘤患者、既往有恶性神经阻滞剂综合征或非创伤性横纹肌溶解症病史者禁用。【不良反应】可见直立性低血压、运动障碍、运动功能亢进、头晕、头痛、疲乏、幻觉、震颤、意识模糊、噩梦、失眠、帕金森病症状加重、肌张力障碍、尿色异常、恶心、腹泻、腹痛、口干、便秘、多汗、血红蛋白水平下降等。【用法和用量】应与左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴-卡比多巴同时服用，可和食物同时或不同时服用。每次服用左旋多巴与多巴脱羧酶抑制药的复合制剂时给予本品200mg(1片)，最大推荐剂量是一次200mg，一日10次，即一日2g。【制剂与规格】恩他卡